Učinak liječenja konvalescentnom plazmom na vrijeme kliničkog poboljšanja u bolesnika s teškim COVID-19

Prva randomizirana studija o učinku liječenja konvalescentnom plazmom na ishode pacijenata sa teškim oblikom bolesti COVID-19

Ling Li, MD, PhD1,2; Wei Zhang, MD3,4; Yu Hu, MD, PhD5; et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19. A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online June 3, 2020. doi:10.1001/jama.2020.10044.

Značaj studije:

• Konvalescentna plazma je potencijalna terapijska opcija za pacijente s bolešću uzrokovanom koronavirusom 2019 (COVID-19), ali su potrebna daljnja randomizirana klinička ispitivanja.
• Terapija konvalescentnom plazmom prikupljenom od pacijenata koji su se oporavili od infektivne bolesti se koristi u liječenju akutno bolesnih pacijenata – ovaj je princip liječenja ispitivan u pacijenata sa SARS-om, MERS-om i Ebolom, ali nije dovoljno istražen.
• U posljednje vrijeme su se pojavili pojedinačni izvještaji iz Kine koji su opisali pozitivan učinak transfuzije konvalescentne plazme u pacijenata s COVID-19.
• Američka agencija za hranu i lijekove (US FDA) nedavno je odobrila hitnu primjenu konvalescentne plazme u pacijenata s teškim i životno ugrožavajućim oblikom bolesti COVID-19.
• Zbog nedovoljnog razumijevanja mehanizma djelovanja i preciznog sastava komponenti konvalescentne plazme, ne postoji standardizacija ili kriteriji temeljeni na dokazima za probir donora plazme, kvalitete donirane plazem ni indikacije za primjenu iste.
• Zbog toga je WHO objavio smjernice za primjenu konvalescentne plazme u doba pandemije, zalažući se za standardizaciju u odabiru donora i kontroli kvalitete donirane plazme kako bi se poboljšao terapijski učinak.

Cilj studije:

• procijeniti učinkovitost i neželjene događaje liječenja konvalescentnom plazmom uz standarne mjere u pacijenata s COVID-19, u odnosu na samo standarno liječenje.
• Primjenjena je standardizacija u odabiru donora i kontrolirana je kvaliteta konvalescentne plazme.

Dizajn i postav studije, sudionici:

• otvorena, multicentrična klinička studija provedena u 7 medicinskih centara u Wuhanu u Kini (Institute of Blood Transfusion of the Chinese Academy of Medical Sciences; Union Hospital of Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology; the Guanggu District Maternal and Child Health Hospital of Hubei Province; Tongji Hospital of Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology; General Hospital of the Central Theater Command of the People’s Liberation Army; Wuhan Red Cross Hospital; Wuhan Asia Heart Hospital; and Wuhan Pulmonary Hospital)
• studija je provedena u periodu od 14. veljače 2020. do 1. travnja 2020., sa završnom evaluacijom 28. travnja 2020.
• Studiju su odobrila Etička povjerenstva Instituta za trasnfuziju Kineske akademije za medicinske znanosti i bolnica uključenih u studiju. Prikupljeni su informirani pristanci svih sudionika ili njihovih legalnih skrbnika.
• Kriteriji uključivanja bili su: (1) potpisani informirani pristanak; (2) dob 18 godina i više; (3) COVID-19 bolest potvrđena testom reakcije lančane polimeraze (PCR – polymerase chain reaction); (4) pozitivan PCR 72 sata prije randomizacije; (5) pneumonija potvrđena radiološkom snimkom; (6) klinički simptomi koji odgovaraju definiciji teške ili životno ugrožavajuće bolesti COVID-19; (7) prihvaćanje randomizacije u jednu od skupina; (8) prijem u bolnicu; (9) prihvaćanje sudjelovanja u svim potrebnim ispitivanjima i sudjelovanja do kraja studije; te (10) da ne sudjeluju u drugim kliničkim ispitivanjima za vrijeme trajanje ove studije.
• Kriteriji isključivanja bili su: (1) trudnoća ili dojenje; (2) alergija na imunoglobuline; (3) IgA deficijencija; (4) pre-egzistrajući komorbiditeti koji povećavaju rizik tromboze; (5) očekivano preživljenje kraće od 24 sata; (6) diseminirana intravaskularna koagulacija; (7) teški septički šok; (8) PaO2/FiO2 < 100; (9) teško kongestivno srčano zatajenje; (10) visok titar S protein- RBD-specifičnih IgG protutijela (≥ 1:640); (11) druge kontraindikacije utvrđene od strane nadležnih liječnika; (12) sudjelovanje u drugim kliničkim ispitivanjima antivirusnih liječenja COVID-19 unutar 30 dana od početka ove studije.
• Uključena su 103 sudionika s laboratorijski potvrđenom bolesti COVID-19, koja je bila teška (definirana kao respiratorni distres s respiratornom frekvencijom ≥30/min u mirovanju /hipoksemijom ≤93% saturacija na sobnom zraku; ili PaO2/FiO2 ≤300) ili životno ugrožavajuća (šok, organsko zatajenje ili potreba za mehaničkom ventilacijom).
• Pacijenti su randomizirani kompjuterski (1:1) u skupinu koja će biti liječena standarno i onu koja će primiti konvalescentnu plazmu uz standradno liječenje – među pacijentima s teškom bolešću 23 je primalo plazmu, a 22 samo standarno liječenje; među pacijentima sa životno ugrožavajućom bolešću 29 je primalo plazmu, a 29 samo standardno liječenje; u ovoj grupi su 2 pacijenta isključena jer je jedan povukao pristanak za sudjelovanje u studiji, a drugi pacijent randomiziran u kontrolnu grupu je primio plazmu. Pacijenti i ispitivači su znali tko je u kojoj skupini.
• Konvalescentna plazma je prikupljena od pacijenata sa laboratorijski potvrđenom bolesti COVID-19, koji su se potpuno oporavili i bili otpušteni iz bolnice prije više od 2 tjedna od početka ove studije. Kriteriji za donore su bili: dob 18-59 godina; da su pogodni za doniranje krvi; inicijalno imali potvrđenu bolest COVID-19, ali sa 2 uzastopna negativna PCR testa iz obriska nazofarinksa (unutar minimalno 24 sata razmaka testiranja) prije otpusta iz bolnice; otpušteni iz bolnice prije minimalbno 2 tjedna; bez simptoma bolesti COVID-19.
• Plazma je prikupljena rutinskim postupkom prikupljanja plazme puzem plazmafereze, a produkti su pripremljeni kao svježe smrsnuta plazma (SSP). COVID-19 konvalescentna plazma je prikupljena i obrađena u Centru za transfuziju u Wuhanu.
• Doza transfundirane COVID-19 rekonvalescentne plazme je bila 4-13 ml/kg; primjenjena plazma je bila ABO kompatibilna s primaocem. Transfuzija je započeta najprije sa 10 ml u prvih 15 minuta, te nastavljena brzinom 100 ml/h uz monitoring i eventulanu korekciju ovisno pacijentovom riziku. Pacijenti nisu primili premedikaciju prije transfuzije plazme.

Istraživanje je završeno ranije nakon što su uključena 103 umjesto planiranih 200 pacijenata – razlozi ranijeg prekida studije su ograničavanje epidemije u Wuhanu i smanjenje broja oboljelih od kraja ožujka (od 24. ožujka više nije bilo novooboljelih), zadnji pacijent je u studiju uključen 27. ožujka; obzirom da više nije bilo pacijenata, istraživači su dogovorno prekinuli studiju 1. travnja s ukupno 103 uključena pacijenta.

Glavni ishodi i rezultati:

• primarni ishod je bio vrijeme do kliničkog poboljšanja unutar 28 dana, definiranog kao otpust preživjelog pacijenta iz bolnice ili smanjenje od 2 boda na 6-stupanjskoj ljestvici težine bolesti (raspon od 1 – otpust iz bolnice do 6 – smrt).
• Kriteriji za otpust iz bolnice bili su: normalna tjelesna temperatura duže od 3 dana, značajno poboljšanje respiratornih simptoma, bez potrebe za kisikom; 2 uzastopna negativna PCR testa iz obriska nazofarinksa uzeta sa minimalno 24 sata razmaka.
• Sekundarni ishodi bili su mortalitet unutar 28 dana, vrijeme do otpusta i stopa negativizacije rezultata virusne rekacije lančane polimeraze nakon 24, 48 i 72 sata(PCR – polymerase chain reaction; reakcija lančane polimeraze) unutar 72 sata.
• Post-hoc analiza je usporedila stope poboljšanja na dane 7, 14 i 28.
• Kako bi se izbjegla pristranost u procjeni rezultata, analizu kliničkih ishoda su proveli istraživači koji nisu znali randomizaciju pacijenata u grupe.

Rezultati:

• Od 103 pacijenta koji su bili randomizirani (medijan dobi 70 g.; 60 [58,3%] muškarci), 101 (98.1%) je dovršilo studiju.
• Kliničko poboljšanje u 28 dana je nastupilo u 51.9% (27/52) pacijenata u grupi koja je primila konvalescentnu plazmu prema 43.1% (22/51) u kontrolnoj grupi (razlika 8.8% [95% CI – interval pouzdanosti, – 10.4% do 28.0%]; omjer rizika 1.40 [95% CI, 0.79-2.49]; P= .26).
• Među pacijentima sa teškom bolešću, primarni ishod je nastupio u 91.3% (21/23) bolesnika u grupi koja je primila konvalescentnu plazmu prema 68.2% (15/22) pacijenata u kontrolnoj grupi (omjer rizika, 2.15 [95% CI, 1.07-4.32]; P=.03)
• Među pacijentima sa životno ugrožavajućom bolesti, primarni ishod nastupio je u 20.7% (6/29) u grupi koja je primila konvalescentnu plazmu prema 24.1% (7/29) pacijenata u kontrolnoj grupi (omjer rizika , 0.88 [95% Cl, 0.30-2.63]; P=.83) (P za interakciju= .17)
• Nije bilo značajne razlike u smrtnosti unutar 28 dana (15.7% prema 24.0%, omjer koeficijenta, 0.65 [95% CI, 0.29-1.46]; P=.30) ili vremenu od randomizacije do otpusta (51.0% prema 36.0% otpusta do 28. dana; omjer rizika 1.61 [95% CI, 0.88-2.93], P=.12)
• Liječenje konvalescentnom plazmom bilo je povezano sa stopom negativizacije virusnog PCR u 72 h kod 87.2% pacijenata u grupi koja je liječena konvalescentnom plazmom, prema 37.5% u kontrolnoj grupi (omjer rizika, 11.39 [95% CI, 3.91-33.18], P < .001)
• Dva pacijenta u grupi koja je primila konvalescentu plazmu su imali ozbiljne nuspojave unutar par sati od primjene plazme, koje su razriješene suportivnm liječenjem. Jedan pacijent sa teškom COVID-19 bolesti je razvio zimicu i osip 2 sata nakon započinjanja transfuzije, ali se oporavio nakon terapije deksametazona i prometazina. Drugi pacijent sa životno ugrožavajućom bolesti je razvio kratkoću daha, cijanozu i teški dispneju nakon 6 sati od transfuzije – provedeno je liječenje deksametazonom, aminofilinom i ostale suportivne mjere na što se stanje poboljšalo nakon 2 sata.

Zaključak i značaj:

• među pacijentima s teškom i životno ugrožavajućom bolesti COVID-19 koji su primili konvalescentnu plazmu uz standardno liječenje u odnosu na pacijente koji su liječeni samo standarnim postupcima, nije nađeno statistički značajno poboljšanje simptoma unutar 28 dana.
• Uz to, transfuzija plazme može dovesti do neželjenih događaja poput febrilteta i alergijske rekacije na transfuziju, dispneje, hipotenzije i hemolize uzrokovane transfuzijom, septičnih reakcija na transfuziju, oštećenje pluća uzrokovano transfuzijom i cirkulatorno preopterećenje.
• Interpretacija rezultata je ograničena ranijim završetkom studije, zbog čega možda nije bilo moguće utvrditi statistički značajnu razliku.

Ograničenja studije:

• Uzorak ispitanika je malen i studija je prekinuta ranije nego je planirano
• Moguće je da snaga studije u detekciji klinički značajnog benefita smanjenja zbog premalog uzorka i ranijeg prekida
• Medijan vremena od početka simptoma bolesti i randomizacije iznosio je 30 dana te je upitno bi li ranije liječenje rezultiralo većim benefitom
• Obzirom da se radi o otvorenoj studiji, primarni ishodi su donekle ovisili o odluci liječnika o tretmanu pacijenata
• Standardno liječenje je provođeno u obje grupe, ali bez protokola
• Relativno kratko trajanje studije od 28 dana je spriječilo registriranje mogućeg kliničkog poboljšanja u pacijenata s teškom, pogotovo životno ugrožavajućom bolesti COVID-19, kod kojih je vrijeme oporavka duže
• Plazma nije primjenjena u kontrolnoj grupi, što bi omogućilo randomiziranu slijepu studiju
• Rezultate je potrebno tumačiti s oprezom obzirom da se liječenje razlikuje među bolnicama (standardno, suportivno liječenje, indikacije za intubaciju i mehaničku ventilaciju, kriteriji za prijem u bolnicu)
• Rezultati ovise i o kvaliteti plazme, odabiru pacijenata koji su je primili i vremenu primjene plazme