Pregled obavijesti i istraživanja korištenja remdesivira u liječenju COVID-19 bolesti do dana 30.4.2020.godine
Pregledni rad
Sanders, J. M., Monogue, M. L., Jodlowski, T. Z. & Cutrell, J. B. (2020). Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019.
Remdesivir se metabolizira u aktivnog analoga C-adenozin nukleozid trifosfata. Sigurnost i farmakokinetika su procijenjeni u kliničkim ispitivanjima u jednoj i više doza u fazi 1. istraživanja: dobro se podnosi bez ikakvih dokaza o toksičnosti za jetru ili bubrege. Reverzibilno povišenje AST-a i ALT-a se dogodilo pri visokim dozama lijeka. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s GFR <30 ml/min.
Obavijest
National Institutes of Health. NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19.
Published online April 29, 2020. Pristupljeno 30.4.2020. Dostupno online: https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19
Za više informacija o kliničkom pokusu, posjetite ClinicalTrials.gov pod brojem: NCT04280705.
Američki Nacionalni zdravstveni instituti (NIH) izvijestili su 30.4.2020. godine o preliminarnim nalazima adaptivnog, multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog, slijepog, placebo ispitivanja intravenskog remdesivira. Istraživanje poznato kao Adaptive COVID-19 Treatment Trial, or ACTT, koje je sponzorirao Nacionalni institut za alergiju i zarazne bolesti (NIAID), dio Nacionalnog instituta za zdravstvo (NIH), je prvo kliničko ispitivanje pokrenuto u Sjedinjenim Državama radi procjene eksperimentalnog liječenja za COVID-19.
Sudionici: uključeno 1063 bolesnika.
Trajanje: 21. veljače do 19. travnja 2020. godine.
Početna veličina uzorka predviđena na 572 sudionika, kako bi se postiglo 400 ispitanika sa “oporavljenim” statusom (po primarnom cilju).
Kriteriji uključivanja: dokazana SARS-CoV-2 infekcija u osoba >/= 18 godina sa zahvaćanjem pluća, uključujući radiografske infiltrate, ili SpO2 </= 94% na sobnom zraku, ili potreba za oksigenoterapijom, ili potreba za mehaničkom ventilacijom. Kriteriji isključivanja: Alanin transaminaza (ALT) ili aspartat transaminaza (AST) > 5 puta veća od gornje granice normale, procijenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) <30 ml / min (uključujući bolesnike koji su primali hemodijalizu ili hemofiltraciju), trudnoća ili dojenje, predviđeni otpust iz bolnice ili prebacivanje u drugu bolnicu koja nije mjesto ispitivanja u roku od 72 sata, alergija na bilo koji ispitivani lijek.
Primarni ishod: Oporavak definiran kao poboljšanje koje zadovoljava otpust iz bolnice ili povratak na normalnu razinu aktivnosti.
Preliminarnom analizom je utvrđeno:
Neovisni odbor za praćenje podataka i sigurnost (DSMB) koji je nadgledao istraživanje sastao se 27. travnja 2020. godine radi pregleda podataka te je podijelio svoju preliminarnu analizu. Na temelju njihovog pregleda podataka, remdesivir je bolji od placeba gledajući primarni ishod, tj vrijeme do oporavka.
Orginalno istraživanje
Wang Y. et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised,
double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet.
Published online April 29, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9
Prvo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko istraživanje koje procjenjuje učinkovitost intravenozno primijenjenog remdesivira u odraslih bolesnika s težim oblikom COVID-19
Opis istraživanja
Dizajn: Individualno randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo istraživanje, provedeno u 10 bolnica u Wuhanu, Hubei, Kina.
Kriteriji uključivanja: muškarci i žene ≥ 18 godina, pozitivan RT-PCR-om na SARS-CoV-2, radiološki potvrđena upala pluća, zasićenost kisikom 94% ili niže na sobnom zraku ili omjerom parcijalnog tlaka kisika u arterijskoj krvi i frakcije udahnutog kisika 300 mmHg ili manje, unutar prvih 12 dana bolesti. Primjena ostalih lijekova, poput lopinavir-ritonavira, bila je dozvoljena.
Kriteriji isključenja: trudnoća, dojenje, ciroza jetre, vrijednosti AST-a i ALT-a 5x više od normale, bubrežno zatajenje (GFR <30 ml/min/1,73 m2) ili bolesnici na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi, mogućnost transfera u bolnicu koja nije uključena u studiju unutar 72 h i uključenost u neku drugu studiju o COVID-19 unatrag 30 dana.
Primarni ishod: vrijeme do kliničkog poboljšanja unutar 28 dana od randomizacije. „Kliničko poboljšanje“ definirano je kao poboljšanje za dvije točke na skali od šest točaka (6 = smrt, 5 = ECMO ili mehanička ventilacija, 4 = NIV ili terapija kisikom u visokom protoku, 3= terapija kisikom (isključujući 4), 2 = hospitalizacije tijekom koje oksigenoterapija nije bila potrebna, 1 = zadovoljavanje kriterija za otpust iz bolnice) ili otpust iz bolnice, što god se prvo dogodilo.
Intervencija: remdesivir: 1. dan 200 mg, a potom 1×100 mg od 2. do 10. dana u infuziji ili placebo
Rezultati
237 bolesnika uključeno u studiju (omjer 2:1)
Medijan vremena od početka simptoma do uključenja u studiju iznosio je 10 dana
Nuspojave je imalo:
Najčešće nuspojave u remdesivir skupini bile su konstipacija, hipoalbuminemija, hipokalemija, anemija, trombocitopenija, hiperbilirubinemija; a u placebo skupini hipoalbuminemija, konstipacija, anemija, hipokalemija, povišene vrijednosti AST-a, hiperlipidemija, hiperbilirubinemija.
Zaključak
Ograničenja: dodatno opisana u komentaru Norrie JD objavljenom u The Lancet (molim vidjeti niže).
Komentar
John David Norrie. Remdesivir for COVID-19: challenges of of underpowered studies. The Lancet. Published online April 29, 2020. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31023-0
Studija Wanga i kolega zaustavljena je prijevremeno, nakon uključenih 237 od predviđenih 453 bolesnika, a radi nezadovoljavajućeg broja novih slučajeva u Wuhanu. Istraživanje je zatvoreno 29. ožujka, a započeto je 6. veljače.
Rano zaustavljanje rezultira istraživanjem niske snage (post-hoc analiza je pokazala snagu od 58% s obzirom na 236 sudionika s dostupnim podacima) koje zasebno daje rezultate iz kojih se ne mogu donijeti zaključci.
Autor naglašava:
S povećanjem rizika za nepotpunost idućih istraživanja, rješenje je možda u izvlačenju podataka iz istraživanja male snage, ali visoke kvalitete kao naš najbolji način za stjecanje snažnog uvida u to što djeluje, sigurno i na koga.
Originalno istraživanje
Grein, J., Ohmagari, N., Shin, D., Diaz, G., Asperges, E., Castagna, A., … Flanigan, T. (2020). Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. Published online April 10, 2020. doi.org/10.1056/nejmoa2007016
Nekontrolirano, otvoreno istraživanje opisuje kliničke rezultate u bolesnika hospitaliziranih s teškom COVID-19 bolesti liječenim remdesivirom kao suosjećajne primjene uz potporno liječenje. Gilead Sciences je nadgledao financiranje, dizajn istraživanja, prikupljanje podataka, analizu i početni nacrt rukopisa.
Opis istraživanja
Sudionici: 53 bolesnika iz 9 zemalja
Metode: otvoreno istraživanje – nema unaprijed određenog broja bolesnika ili trajanja istraživanja. Nema kontrolne skupine. Provedeno od 25. siječnja – 7. ožujka 2020.godine.
Kriteriji uključivanja: Zahtjevi kliničara koji su za Gilead Sciences prihvatili suosjećajnu primjenu remdesivira:
Planirana intervencija: remdesivir 200 mg IV x1 dan, zatim 100 mg dnevno x9 dana, tj. ukupno 10 dana. Potporna terapija prema nadležnim liječnicima.
Planirano praćenje: 28 dana od početka liječenja ili do otpusta ili smrti u bolnici.
Primarni ishodi: Nema preciziranih glavnih ishoda. Praćeni ishodi: kvantificirani ključni klinički događaji; udio bolesnika s kliničkim poboljšanjem (definiran kao otpuštanje iz bolnice, smanjenje za najmanje 2 boda od polazne vrijednosti na modificiranoj ordinalnoj skali ili oboje).
Rezultati
53 bolesnika iz 9 zemalja, od kojih je 8 isključeno radi nepotpunih podataka ili pogrešnog datuma početka liječenja
Tijekom medijana praćenja od 18 dana:
32 bolesnika (60%) imala su nuspojave:
Zaključak autora
Ovo preliminarno izvješće opisuje kliničke rezultate u maloj skupini bolesnika koji su bili teško bolesni s COVID-19 i liječeni su remdesivirom. Sigurnost i profil nuspojava remdesivira u bolesnika s COVID-19 zahtijevaju odgovarajuću procjenu u placebo kontroliranim ispitivanjima.
Ograničenja