Remdesivir u liječenju COVID-19

Remdesivir u liječenju COVID-19

 

Pregled obavijesti i istraživanja korištenja remdesivira u liječenju COVID-19 bolesti do dana 30.4.2020.godine

 

1. Farmakološko liječenje koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19): pregled

Pregledni rad

Sanders, J. M., Monogue, M. L., Jodlowski, T. Z. & Cutrell, J. B. (2020). Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019.

Remdesivir se metabolizira u aktivnog analoga C-adenozin nukleozid trifosfata. Sigurnost i farmakokinetika su procijenjeni u kliničkim ispitivanjima u jednoj i više doza u fazi 1. istraživanja:  dobro se podnosi bez ikakvih dokaza o toksičnosti za jetru ili bubrege. Reverzibilno povišenje AST-a i ALT-a se dogodilo pri visokim dozama lijeka. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s GFR <30 ml/min.

 

2. NIH klinički pokus pokazuje da remdesivir ubrzava oporavak u težim slučajevima COVID-19

Obavijest

National Institutes of Health. NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19.

Published online April 29, 2020. Pristupljeno 30.4.2020. Dostupno online: https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19

Za više informacija o kliničkom pokusu, posjetite ClinicalTrials.gov pod brojem: NCT04280705.

Američki Nacionalni zdravstveni instituti (NIH) izvijestili su 30.4.2020. godine o preliminarnim nalazima adaptivnog, multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog, slijepog, placebo ispitivanja intravenskog remdesivira.  Istraživanje poznato kao Adaptive COVID-19 Treatment Trial, or ACTT, koje je sponzorirao Nacionalni institut za alergiju i zarazne bolesti (NIAID), dio Nacionalnog instituta za zdravstvo (NIH), je prvo kliničko ispitivanje pokrenuto u Sjedinjenim Državama radi procjene eksperimentalnog liječenja za COVID-19.

Sudionici: uključeno 1063 bolesnika.

Trajanje:  21. veljače do 19. travnja 2020. godine.

Početna veličina uzorka predviđena na 572 sudionika, kako bi se postiglo 400 ispitanika sa “oporavljenim” statusom (po primarnom cilju).

Kriteriji uključivanja: dokazana SARS-CoV-2 infekcija u osoba >/= 18 godina sa zahvaćanjem pluća, uključujući radiografske infiltrate, ili SpO₂ </= 94% na sobnom zraku, ili potreba za oksigenoterapijom, ili potreba za mehaničkom ventilacijom. Kriteriji isključivanja:  Alanin transaminaza (ALT) ili aspartat transaminaza (AST) > 5 puta veća od gornje granice normale, procijenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) <30 ml / min (uključujući bolesnike koji su primali hemodijalizu ili hemofiltraciju), trudnoća ili dojenje, predviđeni otpust iz bolnice ili prebacivanje u drugu bolnicu koja nije mjesto ispitivanja u roku od 72 sata, alergija na bilo koji ispitivani lijek.
Primarni ishod: Oporavak definiran kao poboljšanje koje zadovoljava otpust iz bolnice ili povratak na normalnu razinu aktivnosti.

Preliminarnom analizom je utvrđeno:

• Medijan vremena oporavka (bolesniku više nije potrebno liječenje kisikom ili hospitalizacija) je 31% brži s remdesivirom nego placebom (11 naspram 15 dana)
• Stopa smrtnosti u skupini s remdesivirom je bila 8,0%, a 11,6% s placebom (p = 0,059)

Neovisni odbor za praćenje podataka i sigurnost (DSMB) koji je nadgledao istraživanje sastao se 27. travnja 2020. godine radi pregleda podataka te je podijelio svoju preliminarnu analizu. Na temelju njihovog pregleda podataka, remdesivir je bolji od placeba gledajući primarni ishod, tj vrijeme do oporavka.

 

3. Remdesivir u odraslih bolesnika s COVID-19: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično istraživanje

Orginalno istraživanje

Wang Y. et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised,

double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet.

Published online April 29, 2020.  doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9

Prvo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko istraživanje koje procjenjuje učinkovitost intravenozno primijenjenog remdesivira u odraslih bolesnika s težim oblikom COVID-19

• Istraživanje je dovršeno prije dostizanja ranije definiranog broja bolesnika u uzorku
• Između skupine bolesnika liječene remdesivirom i kontrolne skupine nije postojala statistički značajna razlika u trajanju vremena od početka liječenja do kliničkog poboljšanja, ali je to razdoblje bilo kraće u skupini bolesnika liječenih remdesivirom, posebice u onih bolesnika kojima je započeto liječenje unutar prvih 10 dana od početka simptoma
• Trajanje mehaničke ventilacije bilo je, iako ne statistički značajno, također kraće u bolesnika koji su primali remdesivir

Opis istraživanja

Dizajn: Individualno randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo istraživanje, provedeno u 10 bolnica u Wuhanu, Hubei, Kina.

Kriteriji uključivanja: muškarci i žene  ≥ 18 godina, pozitivan RT-PCR-om na SARS-CoV-2, radiološki potvrđena upala pluća, zasićenost kisikom 94% ili niže na sobnom zraku ili omjerom parcijalnog tlaka kisika u arterijskoj krvi i frakcije udahnutog kisika 300 mmHg ili manje, unutar prvih 12 dana bolesti. Primjena ostalih lijekova, poput lopinavir-ritonavira, bila je dozvoljena.

Kriteriji isključenja: trudnoća, dojenje, ciroza jetre, vrijednosti AST-a i ALT-a 5x više od normale, bubrežno zatajenje (GFR <30 ml/min/1,73 m²) ili bolesnici na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi, mogućnost transfera u bolnicu koja nije uključena u studiju unutar 72 h i uključenost u neku drugu studiju o COVID-19 unatrag 30 dana.

Primarni ishod: vrijeme do kliničkog poboljšanja unutar 28 dana od randomizacije. „Kliničko poboljšanje“ definirano je kao poboljšanje za dvije točke na skali od šest točaka (6 = smrt, 5 = ECMO ili mehanička ventilacija, 4 = NIV ili terapija kisikom u visokom protoku, 3= terapija kisikom (isključujući 4), 2 = hospitalizacije tijekom koje oksigenoterapija nije bila potrebna, 1 = zadovoljavanje kriterija za otpust iz bolnice) ili otpust iz bolnice, što god se prvo dogodilo.

Intervencija: remdesivir: 1. dan 200 mg, a potom 1×100 mg od 2. do 10. dana u infuziji ili placebo

Rezultati

237 bolesnika uključeno u studiju (omjer 2:1)

• Intervencija: 155 bolesnika primalo remdesivir
• Placebo: 78 bolesnika

Medijan vremena od početka simptoma do uključenja u studiju iznosio je 10 dana

• Medijan dobi 65 godina
• 56% (n = 89) i 65% (n = 51) muškog spola u remdesivir odnosno placebo skupini
• Komorbiditeti: hipertenzija, DM, koronarna srčana bolest
• U 18% (n = 42) bolesnika koadministrirana je i kombinacija lopinavir-ritonavir
• 66% (n = 155) bolesnika primalo je kortikosteroide tijekom hospitalizacije
• U trenutku prijema 0,4% bolesnika zahtijevalo je mehaničku ventilaciju ili ECMO u odnosu na 64% u studiji koju su objavili Grein J. et al.

 

• Nije uočena statistički značajna razlika u trajanju vremena od početka liječenja do kliničkog poboljšanja (rendesivir – medijan 21 dan vs. placebo 23 dana).
• Mortalitet unutar 28 dana bio je sličan u obje skupine, a iznosio je 14% (n = 22) u remdesivir skupini i 13% (n=10) u placebo skupini
• U analizi podskupina prema danu randomizacije, podskupina koja je primala remdesivir unutar 10 dana od početka simptoma imala je kraće trajanje razdoblja do kliničkog poboljšanja od skupine koja je primala placebo, odnosno medijan 18 dana vs. medijan 23 dana
• Razlika u kliničkom poboljšanju 14. i 28. dana nije bila statistički značajna, ali je bila povoljnija u remdesivir skupini kao i trajanje mehaničke ventilacije
• Nije utvrđena statistički značajna razlika između dviju skupina što se tiče trajanja oksigenoterapije, hospitalizacije, trajanja razdoblja od početka studije do otpusta iz bolnice, smrti ili distribucije na skali sa šest točaka 7., 14. I 28. dana
• Broj kopija virusa u obriscima nazofarinksa i orofarinksa smanjivao se jednako u obje skupine

Nuspojave je imalo:

• Remdesivir skupina – 66% (102/155 bolesnika), od toga 12% (n = 18) zbog nuspojava odustalo od liječenja
• Placebo skupina – 64% (50/78 bolesnika), od toga 5% (n = 4) zbog nuspojava odustalo od liječenja

Najčešće nuspojave u remdesivir skupini bile su konstipacija, hipoalbuminemija, hipokalemija, anemija, trombocitopenija, hiperbilirubinemija; a u placebo skupini hipoalbuminemija, konstipacija, anemija, hipokalemija, povišene vrijednosti AST-a, hiperlipidemija, hiperbilirubinemija.

Zaključak

• Liječenje intravenoznim remdesivirom nije dovelo do statistički značajne razlike u trajanju vremena do kliničkog poboljšanja, mortaliteta ili klirensa virusa u bolesnika s težim oblikom COVID-19 u odnosu na placebo
• Studija nije dosegla ciljani broj ispitanika zbog strogih epidemioloških mjera u Wuhanu shodno s tim nije se moglo procijeniti bi li ranija primjena remdesivira polučila bolji učinak
• Farmakokinetika remdesivira u bolesnika s teškim oblikom COVID-19, a naročito koncentracija aktivnog metabolita (GS-441524) u njihovom respiratornom traktu je nepoznata
• Doze remdesivira u ovoj studiji su bolesnici tolerirali i nisu uočene nove nuspojave
• Udio bolesnika s ozbiljnim nuspojavama bio je manji u remdesivir skupini nego u placebo skupini, ali u većeg broja bolesnika u remdesivir skupini je liječenja prekinut zbog nuspojava (npr. anoreksije, mučnine, povraćanja, itd.)
• Strategije kojima se može povećati antivirusni učinak remdesivira (npr. primjena viših doza, kombiniranje s ostalim antivirusnim lijekovima ili SARS-cov-2 neutralizirajućim protutijelima) ili ublažavanje imunopatoloških mehanizama primjenom inhibitora IL-6, IL-1 ili TNF-α zahtijevaju daljnje istraživanje

Ograničenja: dodatno opisana u komentaru Norrie JD objavljenom u The Lancet (molim vidjeti niže).

 

4. Remdesivir za COVID-19: izazovi pokusa male snage

 

Komentar

John David Norrie. Remdesivir for COVID-19: challenges of of underpowered studies. The Lancet. Published online April 29, 2020. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31023-0

Studija Wanga i kolega zaustavljena je prijevremeno, nakon uključenih 237 od predviđenih 453 bolesnika, a radi nezadovoljavajućeg broja novih slučajeva u Wuhanu. Istraživanje je zatvoreno 29. ožujka, a započeto je 6. veljače.

Rano zaustavljanje rezultira istraživanjem niske snage (post-hoc analiza je pokazala snagu od 58% s obzirom na 236 sudionika s dostupnim podacima) koje zasebno daje rezultate iz kojih se ne mogu donijeti zaključci.

• Ispitivanje nije pokazalo statistički značajan nalaz koji potvrđuje korist liječenja remdesivirom od barem minimalno klinički važne razlike, ali nije niti isključio takvu korist.
• Istraživanje daje važne podatke o sigurnosti, virusnom opterećenju i sekundarnim ishodima.
• Analiza podrupa prema primarnom ishodu s obzirom na vrijeme započinjanja liječenja remdesivirom, s razgraničenjem na 10 dana je također niske snage, naročito zbog alokacije 2:1, kao i većina analiza podgrupa. Nije bilo značajne razlike u ishodima u podskupini s liječenjem započetim unutar 10 dana od simptoma, ili onih uključenh kasnije u bolesti, jer se radi o analizi niske snage. Ipak, autori ističu podskupinu koja je uključena na 10 dana ili manje, izvještavajući o statistički neznačajnom HR od 1.52 (95% CI 0.95 do 2.43), srednjem 18 dana (IQR 12 do 28) u odnosu na 23 dana (15 do 28 ) i neznačajno smanjenje smrtnosti (razlika –3.6% [95% CI -16.2 do 8.9]).

Autor naglašava:

• Potrebu za izdašnim analizama publiciranih podataka, ali uz oprez od prekomjernog tumačenja
• Osiguranje da se hipoteze nastale u ispitivanjima učinkovitosti, čak i u podskupinama, potvrde ili opovrgnu u naknadnim odgovarajućim pokusima ili meta-analizama
• Odsustvo statističkog značaja u pokusu s nedovoljnom snagom znači da su rezultati neuvjerljivi za bilo koji zaključak

 

S povećanjem rizika za nepotpunost idućih istraživanja, rješenje je možda u izvlačenju podataka iz istraživanja male snage, ali visoke kvalitete kao naš najbolji način za stjecanje snažnog uvida u to što djeluje, sigurno i na koga.

 

5. Suosjećajna primjena remdesivira za bolesnike s teškom COVID-19 bolesti

Originalno istraživanje

Grein, J., Ohmagari, N., Shin, D., Diaz, G., Asperges, E., Castagna, A., … Flanigan, T. (2020). Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. Published online April 10, 2020. doi.org/10.1056/nejmoa2007016

 

Nekontrolirano, otvoreno istraživanje opisuje kliničke rezultate u bolesnika hospitaliziranih s teškom COVID-19 bolesti liječenim remdesivirom kao suosjećajne primjene uz potporno liječenje. Gilead Sciences je nadgledao financiranje, dizajn istraživanja, prikupljanje podataka, analizu i početni nacrt rukopisa.

 

               Opis istraživanja

Sudionici: 53 bolesnika iz 9 zemalja
Metode: otvoreno istraživanje – nema unaprijed određenog broja bolesnika ili trajanja istraživanja. Nema kontrolne skupine. Provedeno od 25. siječnja – 7. ožujka 2020.godine.

Kriteriji uključivanja: Zahtjevi kliničara koji su za Gilead Sciences prihvatili suosjećajnu primjenu remdesivira:

• Hospitalizirani bolesnici s teškom SARS-CoV-2 infekcijom potvrđenom RT-PCR-om
• SaO₂ ≤ 94% na sobnom zraku ili potrebna terapija O₂
• CrCl> 30 ml / min, serumski ALT i AST <5x ULN
• Isključiva primjena remdesivira, bez drugih lijekova istraživanih za COVID-19

Planirana intervencija:  remdesivir 200 mg IV x1 dan, zatim 100 mg dnevno x9 dana, tj. ukupno 10 dana. Potporna terapija prema nadležnim liječnicima.

Planirano praćenje: 28 dana od početka liječenja ili do otpusta ili smrti u bolnici.

Primarni ishodi: Nema preciziranih glavnih ishoda. Praćeni ishodi: kvantificirani ključni klinički događaji; udio bolesnika s kliničkim poboljšanjem (definiran kao otpuštanje iz bolnice, smanjenje za najmanje 2 boda od polazne vrijednosti na modificiranoj ordinalnoj skali ili oboje).

 

Rezultati

 

53 bolesnika iz 9 zemalja, od kojih je 8 isključeno radi nepotpunih podataka ili pogrešnog datuma početka liječenja

• 40 bolesnika dobilo je potpuno desetodnevno liječenje
• 40 (75%) muškaraca, srednje dobi 64 godine
• 30 (57%) mehanički ventilirano
• 4 (8%) liječeno ECMO
• Median trajanja simptoma prije početka remdesivira: 12 dana

 

Tijekom medijana praćenja od 18 dana:

• 36 (68%) bolesnika zahtijevalo je manju potporu O₂, dok je 8 (15%) bolesnika zahtijevalo više O₂ potpore
• Otpušteno je 25 bolesnika (47%), uključujući 8 od 34 bolesnika kojima je u početku bila potrebna invazivna ventilacija
• 7 bolesnika (13%) umrlo je nakon liječenja, uključujući 6 od 34 bolesnika kojima je u početku bila potrebna invazivna ventilacija
  • Medijan vremena od početka liječenja remdesivirom do smrti: 15 dana
  • Rizik od smrti bio je veći u bolesnika ≥70 godina i s većom ulaznom vrijednosti serumskog kreatinina

32 bolesnika (60%) imala su nuspojave:

• 12 (23%) je imalo ozbiljne štetne događaje: sindrom disfunkcije više organa, septični šok, akutnu ozljedu bubrega i hipotenziju
• Kod 4 (8%) bolesnika je prekinuto liječenje remdesivirom zbog pogoršanja postojećeg zatajenja bubrega, zatajenja više organa ili povišenih vrijednosti aminotransferaze

Zaključak autora

Ovo preliminarno izvješće opisuje kliničke rezultate u maloj skupini bolesnika koji su bili teško bolesni s COVID-19 i liječeni su remdesivirom. Sigurnost i profil nuspojava remdesivira u bolesnika s COVID-19 zahtijevaju odgovarajuću procjenu u placebo kontroliranim ispitivanjima.

Ograničenja

• Mala veličina uzorka
• Nema kontrolne skupine
• Kratko trajanje praćenja i nejednako trajanje terapije
• Nedostatak podataka o virusnom opterećenju
• Mogući čimbenici zbunjavanja npr. vrsta pružanja potpornog liječenja u 9 različitih zemalja, dostupnost mehaničnih ventilatora na upotrebu invazivne ventilacije kao proxy za težinu bolesti
• Pitanje nedostatka podataka od bolesnika koji su isključeni iz istraživanja