Hidroksiklorokin u liječenju COVID-19 – što je novo?

Hidroksiklorokin u liječenju COVID-19 – što je novo?

 

Od početka ove pandemije razvio se značajan interes o potencijalnoj ulozi hidroksiklorokina u liječenju COVID-19. Ovo uključuje odobrenje za hitnu uporabu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) 30. ožujka 2020. za upotrebu hidroksiklorokina za liječenje COVID-19 u van kliničkih ispitivanja. Rana izvješća sugerirala su potencijalnu korist, ali uz brojne manjkavosti metodologije, ranim prekidom zbog nuspojava ili nisu prošla peer-review.

Za sada se rutinska upotreba hidroksiklorokina za liječenje COVID-19 ne preporučuje izvan konteksta kliničkog ispitivanja. Kao što svi autori napominju, potrebno je adekvatno prospektivno randomizirano kliničko ispitivanje kako bi se precizno procijenila potencijalna korist i kvantificirala potencijalna šteta primjene hidroksiklorokina u liječenju COVID-19.

Donosimo pregled nekoliko nedavno objavljenih istraživanja koji analiziraju učinkovitost hidroksiklorokina u liječenju COVID-19.

 

1. Hidroksiklorokin ili klorokin s ili bez makrolida u liječenju COVID-19: Analiza multinacionalnog registra

Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet. Published Online May 22, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31180-6

Originalno istraživanje

Zaključak: Svaki od ovih lijekova (hidroksiklorokin ili klorokin s ili bez makrolida) povezan je sa smanjenim preživljavanjem u bolnici i povećanom učestalošću ventrikularnih aritmija kada se koristi za liječenje COVID-19.

Dizajn: Analiza multinacionalnih registra 671 bolnice na 6 kontinenata koji koriste hidroksiklorokin ili klorokin s ili bez makrolida za liječenje COVID-19.

Ispitanici: Hospitalizirani bolesnici s COVID-19 koji su bili ili otpušteni ili preminuli tijekom praćenja, a koji su primili jedan od praćenih lijekova unutar 48h od dijagnoze.

Kriteriji isključenja: Liječenje započeto >48h nakon dijagnoze, mehanička ventilacija pri uključenju ili terapija remdesivirom.

Primarni ishod: smrtnost u bolnici. Sekundarni ishod: de-novo pojava ventrikularne aritmije (non-sustained ili sustained VT ili VF), potreba za mehaničkom ventilacijom.

 

Intervencija: četiri skupine:

1. Klorokin sam (CQ)
2. Klorokin + makrolid (CQM)
3. Hidroksiklorokin sam (HCQ)
4. Hidroksiklorokin + makrolid (HCQM)
5. Kontrolna skupina: Bolesnici koji nisu primili nijedan od navedenih (kontrolna skupina)

U ovoj studiji najčešća istodobna primjena antivirusnih lijekova je bila: lopinavir / ritonavir (31,6%), ribavirin (20,3%) i oseltamivir (13,1%)

Rezultati

Uključeno 96.032 bolesnika:

• 888 bolesnika u jednoj od 4 skupine liječenja
• 144 bolesnika u kontrolnoj skupini

 

Medijan od hospitalizacije do dijagnoze COVID-19 bio je 2 dana (raspon: 1 do 4 dana)

• Inicijalna težina bolesti je bila niska (≈10% zahtijevalo oksigenoterapiju)

 

Ukupna stopa smrtnosti je bila 11,1%:

• Svaka skupina koja je primala bilo koji od lijekova sam ili u kombinaciji (hidroksiklorokin, klorokin, makrolid) je imala povećani rizik smrtnosti u bolnici u usporedbi s kontrolnom skupinom koja nije primila nijedan od lijekova.
• Primijećen je povećani rizik za de-novo ventrikularnu aritmiju tijekom hospitalizacije u svakoj od skupina koje su primile lijekove u usporedbi s kontrolnom skupinom

 

Tablica: smrtnost u bolnici i pojava de-novo ventrikularne aritmije.

 

Skupina lijeka	Smrtnost u bolnici	De-novo ventrikularna aritmija tijekom hospitalizacije
1.   Klorokin sam (CQ)	16,4%	4,3%
2.   Klorokin + makrolid (CQM)	22,2%	6,5%
3.   Hidroksiklorokin sam (HCQ)	18,0%	6,1%
4.   Hidroksiklorokin + makrolid (HCQM)	23,8%	8,1%
5.   Kontrolna skupina	9,3%	0,3%

 

Prednosti:

• Najveći, najcjelovitiji izvještaj do danas o ocjeni upotrebe hidroksiklorokina i klorokina (s ili bez makrolida) u liječenju COVID-19
• Procijenjeni bolesnici iz više regija što povećava generalizaciju i jedan je od najtvrdokornijih dokaza u stvarnom svijetu do sada o ovim lijekovima
• Korištena je analiza podudaranja rezultata sklonosti za svaku skupinu pojedinačno u usporedbi s kontrolnom skupinom radi približavanja demografije, komorbiditeta i težine bolesti
• Težak, objektivan ishod usredotočen na bolesnika
• Bolesnici su prilično dobro uravnoteženi između svih skupina
• Izvršene su dodatne analize za procjenu stabilnosti početnih rezultata
• Svi uključeni bolesnici su imali krajnji ishod (otpušteni ili umrli)

 

Ograničenja:

• Opservacijski podaci koji ne mogu objasniti neuobičajene zbunjujuće faktore (tzv. confounding factors)
• Nedostatak slučajnosti, nemogućnosti kontrole za ostale načine skrbi te rasprava o načinima uobičajene njege
• Kako je ovo opservacijsko istraživanje, ne može se zaključiti uzročno-posljedična veza između terapije lijekovima i preživljavanja (tj. povezanost, ali ne i uzročnost).
• Rezultati se ne odnose na ambulantne bolesnike

Zaključak autora: Nismo mogli potvrditi korist hidroksiklorokina ili klorokina, ako se koristi samostalno ili s makrolidom, na bolničkim ishodima zbog COVID-19. Svaki od ovih lijekova povezan je sa smanjenim preživljavanjem u bolnici i povećanom učestalošću ventrikularnih aritmija kada se koristi za liječenje COVID-19.

 

2. Opservacijsko istraživanje liječenja hidroksiklorokinom bolesnika hospitaliziranih s COVID-19

Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients With Covid-19. N Engl J Med 2020; May 7:[Epub ahead of print]. Doi: 10.1056/NEJMoa2012410

Originalno istraživanje

Zaključak: Liječenje hidroksiklorokinom nije smanjilo rizik intubacije ili smrtnog ishoda

Dizajn: opservacijsko istraživanje konsekutivno hospitaliziranih bolesnika s COVID-19 u jednom akademskom medicinskom centru u New Yorku od 7. ožujka do 8. travnja 2020. godine.

Ispitanici: konsekutivno hospitalizirana 1446 bolesnika s COVID-19

Kriteriji isključenja: intubacija, smrt ili otpust iz bolnice unutar 24 sata od dolaska u hitnu službu.

Primarni ishod: intubacija ili smrt smrti na krajnji dan praćenja 25. travnja 2020. (minimalno praćenje 17 dana).

Intervencija:

• Hidroksiklorokin u dozi od 600 mg 2x dnevno 1. dana, a zatim 400 mg dnevno tijekom 4 dodatna dana
• Azitromicin u dozi od 500 mg 1. dana, a zatim 250 mg dnevno tijekom još 4 dana u kombinaciji s hidroksiklorokinom
• Odluka o propisivanju jednog ili oba lijeka je donosio nadležni liječnik za svakog pojedinog bolesnika.

 

Rezultati

Od 1.446 uzastopnih bolesnika s COVID-19 primljenih u ovu bolnicu, 1.376 je uključeno u analizu (70 bolesnika isključeno):

• Median praćenja 22,5 dana
• U 85,9% slučajeva liječenje je započeto u roku od 48 sati od dolaska u hitnu službu
• 811 (58,9%) primalo je hidroksiklorokin kroz median od 5 dana
• Bolesnici koji su primali hidroksiklorokin u početku su imali teže kliničke pokazatelje bolesti (srednji omjer parcijalnog tlaka arterijskog kisika u udjelu udahnutog kisika, 223 prema 360)

U trenutku obrade podataka (25. travnja):

• Umrlo 232 bolesnika (66 nakon intubacije)
• Otpušteno iz bolnice 1025
• Još uvijek bilo hospitalizirano 119 (od kojih 24 nisu bili intubirani)

Ukupno 346 (25,1%) bolesnika je dostiglo primarni ishod praćenja (intubacija ili smrtni ishod):

• Intubirano je 180 bolesnika, od kojih je 66 umrlo, a 166 umrlo bez intubacije
• U gruboj, neprilagođenoj analizi, vjerojatnost primarnog ishoda u skupini bolesnika koji su primili hidroksiklorokin je bio veći (omjer opasnosti 2,37; 95% CI, 1,84 do 3,02)
• U primarnoj multivarijantnoj analizi nije bilo značajne povezanosti između uporabe hidroksiklorokinina i rizika od intubacije ili smrti (omjer opasnosti, 1,04; 95% CI, 0,82 do 1,32)
• Nije bilo značajne povezanosti između liječenja azitromicinom i primarnog ishoda (omjer opasnosti, 1,03; 95% CI, 0,81 do 1,31)
• Slični rezultati primijećeni su korištenjem drugih metoda analize sklona sklonosti

Zaključak autora: Liječenje hidroksiklorokinom nije smanjilo rizik intubacije ili smrtnog ishoda. Rutinska upotreba hidroksiklorokina za liječenje COVID-19 se ne preporučuje izvan konteksta kliničkih ispitivanja na temelju nedostatka utvrđene učinkovitosti do danas i poznatih potencijalnih šteta.

Ograničenja:

• Nije randomizirano
• Neproporcionalne razlike između skupine bolesnika koji su primali hidroksiklorokin i onih koji nisu (bili su stariji, imali su više komorbiditeta i težu kliničku sliku)
• Jedan centar, promatračka studija
• Široki intervali pouzdanosti (studija nije predviđena za određenje koristi ili štete od hidroksiklorokina)
• Mogući čimbenici zbunjivanja (eng.confounding factors) se ne uzimaju u obzir unatoč opsežnim prilagodbama analiza
• Nedostaju podaci (npr. status pušenja)

 

3. Klinička efikasnost hidroksiklorokina u bolesnika s COVID-19 pneumonijom koja zahtjeva liječenje kisikom: opservacijsko komparativno istraživanje iz rutinskih podataka

Mahévas Matthieu, Tran Viet-Thi, Roumier Mathilde, Chabrol Amélie, Paule Romain, Guillaud Constance et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ 2020; 369 :m1844. Published 14 May 2020. Doi:10.1136/bmj.m1844

Originalno istraživanje

 

Zaključak: Liječenje hidroksiklorokinom nije smanjilo rizik premještaja na JIL, sveukupno preživljenje, ili ubrzao otpust iz bolnice/rehabilitaciju

 

Dizajn: Usporedno opservacijsko istraživanje studija pomoću rutinski prikupljenih podataka provedeno u četiri francuska centra za liječenje COVID-19 bolesti provedeno između 19. i 31. ožujka 2020. godine.

Ispitanici: 181 odrasli bolesnik (18 – 80 godina) s COVID-19 pneumonijom koja zahtijeva liječenje kisikom, ali ne i intenzivnu njegu.
Kriteriji isključenja: ranije započeto liječenje hidroksiklorokinom, ili drugim eksperimentalnim lijekom za COVID-19 (tocilizumab, lopinavir-ritonavir, or remdesivir), zatajenje organa koje je zahtijevalo hitan prijem na JIL, ARDS pri prijemu.
Primarni ishod: preživljenje bez prebacivanja na odjel intenzivne njege 21. dan praćenja.

Sekundarni ishodi: sveukupno preživljenje, preživljavanje bez razvoja ARDS-a, odvikavanje od kisika te otpust iz bolnice ili rehabilitacija (svi u 21 dan). Analiza podataka je prilagođena za čimbenike zbunjivanja (engl. confounding factors).
Intervencija: Hidroksiklorokin u dozi od 600 mg/dan u roku od 48 sati od prijema u bolnicu (intervencijska skupina) nasuprot standardnoj njezi bez hidroksiklorokina (kontrolna skupina).

 

Rezultati

Od 181 uključenih ispitanika:

• 84 su bila u intervencijskoj skupini unutar 48h
• 89 je bilo u kontrolnoj skupini
• (+ 8 bolesnika koji su započeli liječenje hidroksiklorokinom, ali nakon 48 h koji nisu uključeni)

 

Svi su bolesnici praćeni do smrti, gubitka zbog praćenja ili do kraja praćenja 24. travnja 2020., ovisno o tome što se prvo dogodilo:

• Srednja dob: 60 godina (interkvartilni raspon 52-68 godina), 72% muškarci
• Medijan intervala između pojave simptoma i prijema u bolnicu bio je 7 dana (interkvartilni raspon 5-10 dana)
• Težina bolesti pri prijemu je bila dobro uravnotežena između skupina
• Bolesnici iz intervencijske skupine imali su manje komorbiditeta, osim ciroze jetre
• Azitromicin je primijenjen u 18% sudionika u intervencijskoj skupini nasuprot 29% u kontrolnoj skupini
• 8/84 bolesnika (10%) u intervencijskoj skupini je imalo elektrokardiografske promjene koje su zahtijevale prekid liječenja u medijanu od 4 dana. Od njih, 7 je imalo produženje QTc za više od 60 ms, uključujući jednog koji je imao >500ms. Nijedan od tih nije bio istovremeno liječen

 

Tablica: Prikaz primarnog i sekundarnih ishoda za 173 bolesnika koji su uključeni u istraživanje unutar 48h od prijema.

	Intervenc. skupina	Kontrolna skupina	Ponderirani omjer opasnosti (interval pouzdanosti 95%)
Stopa preživljenja bez prebacivanja u JIL do 21. dana	76%	75%	0,9 (0,4 do 2,1)
Ukupno preživljenje do 21. dana	89%	91%	1,2 (0,4 do 3,3)
Preživljenje bez razvoja ARDS-a do 21. dana	69%	74%	1,3 (0,7 do 2,6)
Prekid terapije kisikom do 21. dana	82%	76%	1,1 (0,9 do 1,3)
Otpust kući/rehabilitacija do 21. dana	76%	82%	0.9 (0.8 do 1.2)

 

Ostale analize:

• Sve analize osjetljivosti bile su u skladu s glavnom analizom i nisu pokazale utjecaj hidroksiklorokina na primarni ili sekundarne ishode
• Dodajući osam bolesnika koji su započeli hidroksiklorokin nakon više od 48 h od prijema (za populaciju od 181) i uključivši ih u intervencijsku skupinu (oponašajući analizu koja se liječila) ili u kontrolnu skupinu (oponašajući analizu namjere za liječenjem), nije primijećena promjena rezultata

Zaključak autora: U bolesnika hospitaliziranih s COVID-19 pneumonijom i potrebom za liječenjem kisikom, čini se da liječenje hidroksiklorokinom nema utjecaja na smanjenje prijema u intenzivnu njegu ili smrti 21. dan od prijema u bolnicu.  Liječenje hidroksiklorokinom nije imalo utjecaja na preživljenje bez razvoja ARDS-a 21. dan nakon prijema u bolnicu. Ovi rezultati ne podržavaju upotrebu hidroksiklorokinina u ovih bolesnika.

 

4. Povezanost liječenja hidroksiklorokinom ili azitromicinom s smrtnosti u bolnici u bolesnika s COVID-19 u državi New York

Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA 2020;May 11:[Epub ahead of print]. Published online May 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8630

Originalno istraživanje

Zaključak: nije utvrđena povezanost upotrebe hidroksiklorokina, azitromicina ili oba lijeka u kombinaciji sa smrtnosti u bolnici. Zastoj srca je bio vjerojatniji kod bolesnika koji su primali hidroksiklorokin i azitromicin.

 

Dizajn: retrospektivna, multicentrična studija nasumično odabranog uzorka iz 25 bolnica, što predstavlja 88% svih bolesnika s COVID-19 u metropolitskom New York-u između 15. i 28. ožujka 2020. Datum konačnog praćenja bio je 24. travnja 2020. godine.

Ispitanici: uključeno je 1438 bolesnika od ukupno 8970 bolesnika primljenih zbog COVID-19. Bolesnici su bili hospitalizirani najmanje 24 h.

Intervencija: Bolesnici su razvrstani u četiri skupine:

1) hidroksiklorokin s azitromicinom (n = 735, 51,1%)

2) hidroksiklorokin bez azitromicina (n = 271, 18,8%)

3) samo azitromicin (n = 211, 14,7%)

4 ) niti jedan lijek (n = 211, 14,7%)

Primarni ishod bio je smrtnost u bolnici. Sekundarni ishodi uključuju srčani zastoj, aritmiju i produljeni QT.

Rezultati

• Srednja dob, rasa i vrijeme početka liječenja bili su slični između bolesnika koji su primali HCQ ili azitromicin, i onih koji nisu
• Bolesnici iz skupine liječene HCQ, posebno hidroksiklorokin + azitromicin, imali su veću vjerojatnost teže kliničke slike i primljeni su na jedinicu intenzivne njege

Ukupna smrtnost u bolnici iznosila je 20,3%

• U prilagođenim Cox-ovim proporcionalnim modelima opasnosti, u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali niti jedan lijek, nije bilo značajnih razlika u smrtnosti za bolesnike koji su primali hidroksiklorokin + azitromicin, samo hidroksiklorokin ili sam azitromicin
• Iako su postojale razlike u nepravilnostima elektrokardiografije između skupina, one nisu bile značajne
• Zastoj srca je bio vjerojatniji kod bolesnika koji su primali hidroksiklorokin+azitromicin (prilagođeni OR, 2,13; 95% CI, 1,12-4,05) u usporedbi s ostatkom skupina
• Isto nije primijećeno u skupini sam hidroksiklorokin (prilagođeni OR, 1,91 [95% CI, 0,96-3,81]) ili sam azitromicin (prilagođeni OR, 0,64 [95% CI, 0,27-1,56]).

Tablica: Prikaz neprilagođene analize vjerojatnosti smrtnosti u bolnici I prilagođena Cox analiza sa skupinom koja nije primila nijedan lijek

	Vjerojatnost smrtnosti u bolnici (neprilagođeno) % (95% CI)	Prilagođena Cox analiza (usporedba sa skupinom koja nije primila nijedan lijek)
Hidroksiklorokin + azitromicin	25.7% (22.3%-28.9%)	HR, 1.35 [95% CI, 0.76-2.40)
Hidroksiklorokin sam	19.9% (15.2%-24.7%)	HR, 1.08 (95% CI, 0.63-1.85)
Azitromicin sam	10.0% (5.9%-14.0%)	HR, 0.56 (95% CI, 0.26-1.21
Bez ijednog lijeka	12.7% (8.3%-17.1%)

 

Zaključak autora: Upotreba hidroksiklorokina, azitromicina ili oboje nisu bila povezani s razlikama smrtnosti u bolnici. Zastoj srca je bio vjerojatniji kod bolesnika koji su primali hidroksiklorokin i azitromicin zajedno, ali ne i u skupinama koje su ih primili zasebno.

Ograničenja:

• Opservacijska, nije slijepa
• Prilikom uzorkovanja su uzete u obzir samo prve hospitalizacije, te stoga neće biti zabilježen ponovni prijem u druge ustanove
• Smrtnost je bila ograničena na smrt u bolnici, a pretpostavlja se da su otpušteni bolesnici još uvijek živi tijekom razdoblja ispitivanja
• Istodobno liječenje s drugim supstancama onemogućuju neovisnu procjenu toksičnosti

 

 

5. Učinak visokih u odnosu na niske doze klorokin difosfata kao pomoćne terapije za bolesnike hospitalizirane s teškim akutnim respiratornim sindromom koronavirusa 2 (SARS-CoV-2)

Borba, M. G. S., Val, F. F. A., Sampaio, V. S., Alexandre, M. A. A., Melo, G. C., Brito, M.,…Lacerda, M. V. G. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection. JAMA Netw Open. Published April 24, 2020. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8857

Originalno istraživanje

Zaključak: Visoka doza klorokina (12 g) istodobno s azitromicinom i oseltamivirom nije bila dovoljno sigurna za nastavak istraživanja.

Dizajn: Paralelno, dvostruko maskirano, randomizirano kliničko ispitivanje faze IIb započeto je 23. ožujka 2020. kod bolesnika hospitaliziranih s teškom SARS-CoV-2 infekcijom u ustanovi tercijarne njege u Manausu u Brazilu.

Ispitanici: ≥18 godina, hospitalizirani sa suspektnom COVID-19 bolesti (temperatura ili neki od respiratornih simptoma) teže kliničke slike (frekvencija disanja >24  u min i/ili c/p >125/min (u odsustvu temperature) i/ili SaO2 <90% na sobnom zraku i/ili šok

Intervencija:

• Visoka doza klorokina 600mg PO BID x 10 dana
• Niska doza klorokina 450mg PO BID 1.dan, zatim 450mg dnevno kroz 4 dana
• Placebo tabete su korištene za maskiranje i standardizaciju
• Svi bolesnici su primali još: ceftriakson i.v. (1g BID x 7 dana) + azitromicin i.v. (500 mg dnevno x 5 dana), i oseltamivir (75 mg BID x 5 dana) u slučaju sumnje na influenzu (u 87% uključenih bolesnika).

Primarni ishod: smrtnost na 28. dan. Sekundarni ishodi: smrtnost na 13. dan, klinički status, laboratorijski pokazatelji, EKG 13. i 28. dan, trajanje mehaničke ventilacije, nadoknada kisikom, vrijeme od uključenja do smrti. Detekcija virusne RNA iz respiratornih uzoraka 1. i 4. dan.

 

Neplanirana intermedijarna analiza je učinjena 5. travnja 2020.godine kada je preminulo 11 bolesnika (64% u skupini s visokom dozom CQ nasuprot 36% u skupini s niskom dozom CQ

Rezultati

81 bolesnik randomiziran (prosječna dob 51 godina, 75% muškaraca), 77% je potvrđeno pomoću RT-PCR:

• 40/81 (49%) u skupini s malim dozama CQ (prosječna dob 47 godina); 31 (78%) je imalo pozitivan PCR
• 41/81 (51%) u skupini s visokim dozama CQ (prosječna dob 55 godina); 31 (76%) je imalo pozitivan PCR
• Komorbiditeti: hipertenzija (46%), poremećaj upotrebe alkohola (28%), dijabetes (26%)

 

Preliminarna analiza 5. travnja 2020:

• 6/40 bolesnika (15%) iz skupine s malim dozama CQ je preminulo; RT-RNA pozitivan u 5/6 bolesnika
• 16/41 bolesnika (39%) u skupini s visokim dozama CQ je preminulo; RT-RNA pozitivan u 14/16 bolesnika
• 7/37 (19%) u skupini s visokim dozama CQ imalo je QTc> 500 ms nasuprot 4/36 (11%) u skupini s malim dozama CQ
• 3/5 bolesnika s kroničnom srčanom bolešću umrlo je u skupini s velikim dozama; nijedna nije imala ventrikularnu tahikardiju ili torsade de pointes

 

Na temelju tih rezultata, neovisni odbor za nadzor sigurnosti ukinuo je skupinu s visokim dozama CQ, a svi su bolesnici svrstani u skupinu s malim dozama CQ

Zaključak autora: Visoka doza klorokina (12 g) koja se daje tijekom 10 dana istodobno s azitromicinom i oseltamivirom nije bila dovoljno sigurna za nastavak istraživanja.

Ograničenja:

• Istodobno liječenje s drugim supstancama onemogućuju neovisnu procjenu toksičnosti klorokina
• Mali uzorak, jednocentrični dizajn
• Potencijalni zbunjujući čimbenik (engl. confounding factor) starije dobi u skupini s visokim dozama klorokina
• Nedostatak placebo kontrolne skupine
• Nedostatak kriterija za isključenje na temelju ulaznog QTc
• Uključeni su samo bolesnici s teškom bolesti COVID-19