Remdesivir u liječenju COVID-19 (NEJM)
23. svibnja 2020.
Učinak liječenja konvalescentnom plazmom na vrijeme kliničkog poboljšanja u bolesnika s teškim COVID-19
13. lipnja 2020.
Hidroksiklorokin u liječenju COVID-19 – što je novo?
Od početka ove pandemije razvio se značajan interes o potencijalnoj ulozi hidroksiklorokina u liječenju COVID-19. Ovo uključuje odobrenje za hitnu uporabu američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) 30. ožujka 2020. za upotrebu hidroksiklorokina za liječenje COVID-19 u van kliničkih ispitivanja. Rana izvješća sugerirala su potencijalnu korist, ali uz brojne manjkavosti metodologije, ranim prekidom zbog nuspojava ili nisu prošla peer-review.
Za sada se rutinska upotreba hidroksiklorokina za liječenje COVID-19 ne preporučuje izvan konteksta kliničkog ispitivanja. Kao što svi autori napominju, potrebno je adekvatno prospektivno randomizirano kliničko ispitivanje kako bi se precizno procijenila potencijalna korist i kvantificirala potencijalna šteta primjene hidroksiklorokina u liječenju COVID-19.
Donosimo pregled nekoliko nedavno objavljenih istraživanja koji analiziraju učinkovitost hidroksiklorokina u liječenju COVID-19.
- Hidroksiklorokin ili klorokin s ili bez makrolida u liječenju COVID-19: Analiza multinacionalnog registra
Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet. Published Online May 22, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31180-6
Originalno istraživanje
Zaključak: Svaki od ovih lijekova (hidroksiklorokin ili klorokin s ili bez makrolida) povezan je sa smanjenim preživljavanjem u bolnici i povećanom učestalošću ventrikularnih aritmija kada se koristi za liječenje COVID-19.
Dizajn: Analiza multinacionalnih registra 671 bolnice na 6 kontinenata koji koriste hidroksiklorokin ili klorokin s ili bez makrolida za liječenje COVID-19.
Ispitanici: Hospitalizirani bolesnici s COVID-19 koji su bili ili otpušteni ili preminuli tijekom praćenja, a koji su primili jedan od praćenih lijekova unutar 48h od dijagnoze.
Kriteriji isključenja: Liječenje započeto >48h nakon dijagnoze, mehanička ventilacija pri uključenju ili terapija remdesivirom.
Primarni ishod: smrtnost u bolnici. Sekundarni ishod: de-novo pojava ventrikularne aritmije (non-sustained ili sustained VT ili VF), potreba za mehaničkom ventilacijom.
Intervencija: četiri skupine:
- Klorokin sam (CQ)
- Klorokin + makrolid (CQM)
- Hidroksiklorokin sam (HCQ)
- Hidroksiklorokin + makrolid (HCQM)
- Kontrolna skupina: Bolesnici koji nisu primili nijedan od navedenih (kontrolna skupina)
U ovoj studiji najčešća istodobna primjena antivirusnih lijekova je bila: lopinavir / ritonavir (31,6%), ribavirin (20,3%) i oseltamivir (13,1%)
Rezultati
Uključeno 96.032 bolesnika:
- 888 bolesnika u jednoj od 4 skupine liječenja
- 144 bolesnika u kontrolnoj skupini
Medijan od hospitalizacije do dijagnoze COVID-19 bio je 2 dana (raspon: 1 do 4 dana)
- Inicijalna težina bolesti je bila niska (≈10% zahtijevalo oksigenoterapiju)
Ukupna stopa smrtnosti je bila 11,1%:
- Svaka skupina koja je primala bilo koji od lijekova sam ili u kombinaciji (hidroksiklorokin, klorokin, makrolid) je imala povećani rizik smrtnosti u bolnici u usporedbi s kontrolnom skupinom koja nije primila nijedan od lijekova.
- Primijećen je povećani rizik za de-novo ventrikularnu aritmiju tijekom hospitalizacije u svakoj od skupina koje su primile lijekove u usporedbi s kontrolnom skupinom
Tablica: smrtnost u bolnici i pojava de-novo ventrikularne aritmije.
| Skupina lijeka | Smrtnost u bolnici | De-novo ventrikularna aritmija tijekom hospitalizacije |
| 1. Klorokin sam (CQ) | 16,4% | 4,3% |
| 2. Klorokin + makrolid (CQM) | 22,2% | 6,5% |
| 3. Hidroksiklorokin sam (HCQ) | 18,0% | 6,1% |
| 4. Hidroksiklorokin + makrolid (HCQM) | 23,8% | 8,1% |
| 5. Kontrolna skupina | 9,3% | 0,3% |
Prednosti:
- Najveći, najcjelovitiji izvještaj do danas o ocjeni upotrebe hidroksiklorokina i klorokina (s ili bez makrolida) u liječenju COVID-19
- Procijenjeni bolesnici iz više regija što povećava generalizaciju i jedan je od najtvrdokornijih dokaza u stvarnom svijetu do sada o ovim lijekovima
- Korištena je analiza podudaranja rezultata sklonosti za svaku skupinu pojedinačno u usporedbi s kontrolnom skupinom radi približavanja demografije, komorbiditeta i težine bolesti
- Težak, objektivan ishod usredotočen na bolesnika
- Bolesnici su prilično dobro uravnoteženi između svih skupina
- Izvršene su dodatne analize za procjenu stabilnosti početnih rezultata
- Svi uključeni bolesnici su imali krajnji ishod (otpušteni ili umrli)
Ograničenja:
- Opservacijski podaci koji ne mogu objasniti neuobičajene zbunjujuće faktore (tzv. confounding factors)
- Nedostatak slučajnosti, nemogućnosti kontrole za ostale načine skrbi te rasprava o načinima uobičajene njege
- Kako je ovo opservacijsko istraživanje, ne može se zaključiti uzročno-posljedična veza između terapije lijekovima i preživljavanja (tj. povezanost, ali ne i uzročnost).
- Rezultati se ne odnose na ambulantne bolesnike
Zaključak autora: Nismo mogli potvrditi korist hidroksiklorokina ili klorokina, ako se koristi samostalno ili s makrolidom, na bolničkim ishodima zbog COVID-19. Svaki od ovih lijekova povezan je sa smanjenim preživljavanjem u bolnici i povećanom učestalošću ventrikularnih aritmija kada se koristi za liječenje COVID-19.
- Opservacijsko istraživanje liječenja hidroksiklorokinom bolesnika hospitaliziranih s COVID-19
Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients With Covid-19. N Engl J Med 2020; May 7:[Epub ahead of print]. Doi: 10.1056/NEJMoa2012410
Originalno istraživanje
Zaključak: Liječenje hidroksiklorokinom nije smanjilo rizik intubacije ili smrtnog ishoda
Dizajn: opservacijsko istraživanje konsekutivno hospitaliziranih bolesnika s COVID-19 u jednom akademskom medicinskom centru u New Yorku od 7. ožujka do 8. travnja 2020. godine.
Ispitanici: konsekutivno hospitalizirana 1446 bolesnika s COVID-19
Kriteriji isključenja: intubacija, smrt ili otpust iz bolnice unutar 24 sata od dolaska u hitnu službu.
Primarni ishod: intubacija ili smrt smrti na krajnji dan praćenja 25. travnja 2020. (minimalno praćenje 17 dana).
Intervencija:
- Hidroksiklorokin u dozi od 600 mg 2x dnevno 1. dana, a zatim 400 mg dnevno tijekom 4 dodatna dana
- Azitromicin u dozi od 500 mg 1. dana, a zatim 250 mg dnevno tijekom još 4 dana u kombinaciji s hidroksiklorokinom
- Odluka o propisivanju jednog ili oba lijeka je donosio nadležni liječnik za svakog pojedinog bolesnika.
Rezultati
Od 1.446 uzastopnih bolesnika s COVID-19 primljenih u ovu bolnicu, 1.376 je uključeno u analizu (70 bolesnika isključeno):
- Median praćenja 22,5 dana
- U 85,9% slučajeva liječenje je započeto u roku od 48 sati od dolaska u hitnu službu
- 811 (58,9%) primalo je hidroksiklorokin kroz median od 5 dana
- Bolesnici koji su primali hidroksiklorokin u početku su imali teže kliničke pokazatelje bolesti (srednji omjer parcijalnog tlaka arterijskog kisika u udjelu udahnutog kisika, 223 prema 360)
U trenutku obrade podataka (25. travnja):
- Umrlo 232 bolesnika (66 nakon intubacije)
- Otpušteno iz bolnice 1025
- Još uvijek bilo hospitalizirano 119 (od kojih 24 nisu bili intubirani)
Ukupno 346 (25,1%) bolesnika je dostiglo primarni ishod praćenja (intubacija ili smrtni ishod):
- Intubirano je 180 bolesnika, od kojih je 66 umrlo, a 166 umrlo bez intubacije
- U gruboj, neprilagođenoj analizi, vjerojatnost primarnog ishoda u skupini bolesnika koji su primili hidroksiklorokin je bio veći (omjer opasnosti 2,37; 95% CI, 1,84 do 3,02)
- U primarnoj multivarijantnoj analizi nije bilo značajne povezanosti između uporabe hidroksiklorokinina i rizika od intubacije ili smrti (omjer opasnosti, 1,04; 95% CI, 0,82 do 1,32)
- Nije bilo značajne povezanosti između liječenja azitromicinom i primarnog ishoda (omjer opasnosti, 1,03; 95% CI, 0,81 do 1,31)
- Slični rezultati primijećeni su korištenjem drugih metoda analize sklona sklonosti
Zaključak autora: Liječenje hidroksiklorokinom nije smanjilo rizik intubacije ili smrtnog ishoda. Rutinska upotreba hidroksiklorokina za liječenje COVID-19 se ne preporučuje izvan konteksta kliničkih ispitivanja na temelju nedostatka utvrđene učinkovitosti do danas i poznatih potencijalnih šteta.
Ograničenja:
- Nije randomizirano
- Neproporcionalne razlike između skupine bolesnika koji su primali hidroksiklorokin i onih koji nisu (bili su stariji, imali su više komorbiditeta i težu kliničku sliku)
- Jedan centar, promatračka studija
- Široki intervali pouzdanosti (studija nije predviđena za određenje koristi ili štete od hidroksiklorokina)
- Mogući čimbenici zbunjivanja (eng.confounding factors) se ne uzimaju u obzir unatoč opsežnim prilagodbama analiza
- Nedostaju podaci (npr. status pušenja)
- Klinička efikasnost hidroksiklorokina u bolesnika s COVID-19 pneumonijom koja zahtjeva liječenje kisikom: opservacijsko komparativno istraživanje iz rutinskih podataka
Mahévas Matthieu, Tran Viet-Thi, Roumier Mathilde, Chabrol Amélie, Paule Romain, Guillaud Constance et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ 2020; 369 :m1844. Published 14 May 2020. Doi:10.1136/bmj.m1844
Originalno istraživanje
Zaključak: Liječenje hidroksiklorokinom nije smanjilo rizik premještaja na JIL, sveukupno preživljenje, ili ubrzao otpust iz bolnice/rehabilitaciju
Dizajn: Usporedno opservacijsko istraživanje studija pomoću rutinski prikupljenih podataka provedeno u četiri francuska centra za liječenje COVID-19 bolesti provedeno između 19. i 31. ožujka 2020. godine.
Ispitanici: 181 odrasli bolesnik (18 – 80 godina) s COVID-19 pneumonijom koja zahtijeva liječenje kisikom, ali ne i intenzivnu njegu.
Kriteriji isključenja: ranije započeto liječenje hidroksiklorokinom, ili drugim eksperimentalnim lijekom za COVID-19 (tocilizumab, lopinavir-ritonavir, or remdesivir), zatajenje organa koje je zahtijevalo hitan prijem na JIL, ARDS pri prijemu.
Primarni ishod: preživljenje bez prebacivanja na odjel intenzivne njege 21. dan praćenja.
Sekundarni ishodi: sveukupno preživljenje, preživljavanje bez razvoja ARDS-a, odvikavanje od kisika te otpust iz bolnice ili rehabilitacija (svi u 21 dan). Analiza podataka je prilagođena za čimbenike zbunjivanja (engl. confounding factors).
Intervencija: Hidroksiklorokin u dozi od 600 mg/dan u roku od 48 sati od prijema u bolnicu (intervencijska skupina) nasuprot standardnoj njezi bez hidroksiklorokina (kontrolna skupina).
Rezultati
Od 181 uključenih ispitanika:
- 84 su bila u intervencijskoj skupini unutar 48h
- 89 je bilo u kontrolnoj skupini
- (+ 8 bolesnika koji su započeli liječenje hidroksiklorokinom, ali nakon 48 h koji nisu uključeni)
Svi su bolesnici praćeni do smrti, gubitka zbog praćenja ili do kraja praćenja 24. travnja 2020., ovisno o tome što se prvo dogodilo:
- Srednja dob: 60 godina (interkvartilni raspon 52-68 godina), 72% muškarci
- Medijan intervala između pojave simptoma i prijema u bolnicu bio je 7 dana (interkvartilni raspon 5-10 dana)
- Težina bolesti pri prijemu je bila dobro uravnotežena između skupina
- Bolesnici iz intervencijske skupine imali su manje komorbiditeta, osim ciroze jetre
- Azitromicin je primijenjen u 18% sudionika u intervencijskoj skupini nasuprot 29% u kontrolnoj skupini
- 8/84 bolesnika (10%) u intervencijskoj skupini je imalo elektrokardiografske promjene koje su zahtijevale prekid liječenja u medijanu od 4 dana. Od njih, 7 je imalo produženje QTc za više od 60 ms, uključujući jednog koji je imao >500ms. Nijedan od tih nije bio istovremeno liječen
Tablica: Prikaz primarnog i sekundarnih ishoda za 173 bolesnika koji su uključeni u istraživanje unutar 48h od prijema.
| Intervenc. skupina | Kontrolna skupina | Ponderirani omjer opasnosti (interval pouzdanosti 95%) | |
| Stopa preživljenja bez prebacivanja u JIL do 21. dana | 76% | 75% | 0,9 (0,4 do 2,1) |
| Ukupno preživljenje do 21. dana | 89% | 91% | 1,2 (0,4 do 3,3) |
| Preživljenje bez razvoja ARDS-a do 21. dana | 69% | 74% | 1,3 (0,7 do 2,6) |
| Prekid terapije kisikom do 21. dana | 82% | 76% | 1,1 (0,9 do 1,3) |
| Otpust kući/rehabilitacija do 21. dana | 76% | 82% | 0.9 (0.8 do 1.2) |
Ostale analize:
- Sve analize osjetljivosti bile su u skladu s glavnom analizom i nisu pokazale utjecaj hidroksiklorokina na primarni ili sekundarne ishode
- Dodajući osam bolesnika koji su započeli hidroksiklorokin nakon više od 48 h od prijema (za populaciju od 181) i uključivši ih u intervencijsku skupinu (oponašajući analizu koja se liječila) ili u kontrolnu skupinu (oponašajući analizu namjere za liječenjem), nije primijećena promjena rezultata
Zaključak autora: U bolesnika hospitaliziranih s COVID-19 pneumonijom i potrebom za liječenjem kisikom, čini se da liječenje hidroksiklorokinom nema utjecaja na smanjenje prijema u intenzivnu njegu ili smrti 21. dan od prijema u bolnicu. Liječenje hidroksiklorokinom nije imalo utjecaja na preživljenje bez razvoja ARDS-a 21. dan nakon prijema u bolnicu. Ovi rezultati ne podržavaju upotrebu hidroksiklorokinina u ovih bolesnika.
- Povezanost liječenja hidroksiklorokinom ili azitromicinom s smrtnosti u bolnici u bolesnika s COVID-19 u državi New York
Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA 2020;May 11:[Epub ahead of print]. Published online May 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8630
Originalno istraživanje
Zaključak: nije utvrđena povezanost upotrebe hidroksiklorokina, azitromicina ili oba lijeka u kombinaciji sa smrtnosti u bolnici. Zastoj srca je bio vjerojatniji kod bolesnika koji su primali hidroksiklorokin i azitromicin.
Dizajn: retrospektivna, multicentrična studija nasumično odabranog uzorka iz 25 bolnica, što predstavlja 88% svih bolesnika s COVID-19 u metropolitskom New York-u između 15. i 28. ožujka 2020. Datum konačnog praćenja bio je 24. travnja 2020. godine.
Ispitanici: uključeno je 1438 bolesnika od ukupno 8970 bolesnika primljenih zbog COVID-19. Bolesnici su bili hospitalizirani najmanje 24 h.
Intervencija: Bolesnici su razvrstani u četiri skupine:
1) hidroksiklorokin s azitromicinom (n = 735, 51,1%)
2) hidroksiklorokin bez azitromicina (n = 271, 18,8%)
3) samo azitromicin (n = 211, 14,7%)
4 ) niti jedan lijek (n = 211, 14,7%)
Primarni ishod bio je smrtnost u bolnici. Sekundarni ishodi uključuju srčani zastoj, aritmiju i produljeni QT.
Rezultati
- Srednja dob, rasa i vrijeme početka liječenja bili su slični između bolesnika koji su primali HCQ ili azitromicin, i onih koji nisu
- Bolesnici iz skupine liječene HCQ, posebno hidroksiklorokin + azitromicin, imali su veću vjerojatnost teže kliničke slike i primljeni su na jedinicu intenzivne njege
Ukupna smrtnost u bolnici iznosila je 20,3%
- U prilagođenim Cox-ovim proporcionalnim modelima opasnosti, u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali niti jedan lijek, nije bilo značajnih razlika u smrtnosti za bolesnike koji su primali hidroksiklorokin + azitromicin, samo hidroksiklorokin ili sam azitromicin
- Iako su postojale razlike u nepravilnostima elektrokardiografije između skupina, one nisu bile značajne
- Zastoj srca je bio vjerojatniji kod bolesnika koji su primali hidroksiklorokin+azitromicin (prilagođeni OR, 2,13; 95% CI, 1,12-4,05) u usporedbi s ostatkom skupina
- Isto nije primijećeno u skupini sam hidroksiklorokin (prilagođeni OR, 1,91 [95% CI, 0,96-3,81]) ili sam azitromicin (prilagođeni OR, 0,64 [95% CI, 0,27-1,56]).
Tablica: Prikaz neprilagođene analize vjerojatnosti smrtnosti u bolnici I prilagođena Cox analiza sa skupinom koja nije primila nijedan lijek
| Vjerojatnost smrtnosti u bolnici (neprilagođeno) % (95% CI) |
Prilagođena Cox analiza (usporedba sa skupinom koja nije primila nijedan lijek) | |
| Hidroksiklorokin + azitromicin | 25.7% (22.3%-28.9%)
|
HR, 1.35 [95% CI, 0.76-2.40) |
| Hidroksiklorokin sam | 19.9% (15.2%-24.7%) | HR, 1.08 (95% CI, 0.63-1.85) |
| Azitromicin sam | 10.0% (5.9%-14.0%) | HR, 0.56 (95% CI, 0.26-1.21 |
| Bez ijednog lijeka | 12.7% (8.3%-17.1%) |
Zaključak autora: Upotreba hidroksiklorokina, azitromicina ili oboje nisu bila povezani s razlikama smrtnosti u bolnici. Zastoj srca je bio vjerojatniji kod bolesnika koji su primali hidroksiklorokin i azitromicin zajedno, ali ne i u skupinama koje su ih primili zasebno.
Ograničenja:
- Opservacijska, nije slijepa
- Prilikom uzorkovanja su uzete u obzir samo prve hospitalizacije, te stoga neće biti zabilježen ponovni prijem u druge ustanove
- Smrtnost je bila ograničena na smrt u bolnici, a pretpostavlja se da su otpušteni bolesnici još uvijek živi tijekom razdoblja ispitivanja
- Istodobno liječenje s drugim supstancama onemogućuju neovisnu procjenu toksičnosti
- Učinak visokih u odnosu na niske doze klorokin difosfata kao pomoćne terapije za bolesnike hospitalizirane s teškim akutnim respiratornim sindromom koronavirusa 2 (SARS-CoV-2)
Borba, M. G. S., Val, F. F. A., Sampaio, V. S., Alexandre, M. A. A., Melo, G. C., Brito, M.,…Lacerda, M. V. G. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection. JAMA Netw Open. Published April 24, 2020. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8857
Originalno istraživanje
Zaključak: Visoka doza klorokina (12 g) istodobno s azitromicinom i oseltamivirom nije bila dovoljno sigurna za nastavak istraživanja.
Dizajn: Paralelno, dvostruko maskirano, randomizirano kliničko ispitivanje faze IIb započeto je 23. ožujka 2020. kod bolesnika hospitaliziranih s teškom SARS-CoV-2 infekcijom u ustanovi tercijarne njege u Manausu u Brazilu.
Ispitanici: ≥18 godina, hospitalizirani sa suspektnom COVID-19 bolesti (temperatura ili neki od respiratornih simptoma) teže kliničke slike (frekvencija disanja >24 u min i/ili c/p >125/min (u odsustvu temperature) i/ili SaO2 <90% na sobnom zraku i/ili šok
Intervencija:
- Visoka doza klorokina 600mg PO BID x 10 dana
- Niska doza klorokina 450mg PO BID 1.dan, zatim 450mg dnevno kroz 4 dana
- Placebo tabete su korištene za maskiranje i standardizaciju
- Svi bolesnici su primali još: ceftriakson i.v. (1g BID x 7 dana) + azitromicin i.v. (500 mg dnevno x 5 dana), i oseltamivir (75 mg BID x 5 dana) u slučaju sumnje na influenzu (u 87% uključenih bolesnika).
Primarni ishod: smrtnost na 28. dan. Sekundarni ishodi: smrtnost na 13. dan, klinički status, laboratorijski pokazatelji, EKG 13. i 28. dan, trajanje mehaničke ventilacije, nadoknada kisikom, vrijeme od uključenja do smrti. Detekcija virusne RNA iz respiratornih uzoraka 1. i 4. dan.
Neplanirana intermedijarna analiza je učinjena 5. travnja 2020.godine kada je preminulo 11 bolesnika (64% u skupini s visokom dozom CQ nasuprot 36% u skupini s niskom dozom CQ
Rezultati
81 bolesnik randomiziran (prosječna dob 51 godina, 75% muškaraca), 77% je potvrđeno pomoću RT-PCR:
- 40/81 (49%) u skupini s malim dozama CQ (prosječna dob 47 godina); 31 (78%) je imalo pozitivan PCR
- 41/81 (51%) u skupini s visokim dozama CQ (prosječna dob 55 godina); 31 (76%) je imalo pozitivan PCR
- Komorbiditeti: hipertenzija (46%), poremećaj upotrebe alkohola (28%), dijabetes (26%)
Preliminarna analiza 5. travnja 2020:
- 6/40 bolesnika (15%) iz skupine s malim dozama CQ je preminulo; RT-RNA pozitivan u 5/6 bolesnika
- 16/41 bolesnika (39%) u skupini s visokim dozama CQ je preminulo; RT-RNA pozitivan u 14/16 bolesnika
- 7/37 (19%) u skupini s visokim dozama CQ imalo je QTc> 500 ms nasuprot 4/36 (11%) u skupini s malim dozama CQ
- 3/5 bolesnika s kroničnom srčanom bolešću umrlo je u skupini s velikim dozama; nijedna nije imala ventrikularnu tahikardiju ili torsade de pointes
Na temelju tih rezultata, neovisni odbor za nadzor sigurnosti ukinuo je skupinu s visokim dozama CQ, a svi su bolesnici svrstani u skupinu s malim dozama CQ
Zaključak autora: Visoka doza klorokina (12 g) koja se daje tijekom 10 dana istodobno s azitromicinom i oseltamivirom nije bila dovoljno sigurna za nastavak istraživanja.
Ograničenja:
- Istodobno liječenje s drugim supstancama onemogućuju neovisnu procjenu toksičnosti klorokina
- Mali uzorak, jednocentrični dizajn
- Potencijalni zbunjujući čimbenik (engl. confounding factor) starije dobi u skupini s visokim dozama klorokina
- Nedostatak placebo kontrolne skupine
- Nedostatak kriterija za isključenje na temelju ulaznog QTc
- Uključeni su samo bolesnici s teškom bolesti COVID-19
