Hidroksiklorokin u bolesnika s COVID-19: otvoreno, randomizirano, kontrolirano kliničko istraživanje

Hidroksiklorokin u bolesnika s COVID-19: otvoreno, randomizirano, kontrolirano kliničko istraživanje

 

Wei Tang, Zhujun Cao, Mingfeng Han, Zhengyan Wang, Junwen Chen, Wenjin Sun, Yaojie Wu, Wei Xiao, Shengyong Liu, Erzhen Chen, Wei Chen, Xiongbiao Wang, Jiuyong Yang, Jun Lin, Qingxia Zhao, Youqin Yan, Zhibin Xie, Dan Li, Yaofeng Yang, Leshan Liu, Jieming Qu, Guang Ning, Guochao Shi, Qing Xie. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. MedRxiv 2020.04.10.20060558;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.10.20060558

 

Preprint bez peer reviewa objavljen 10.4.2020. na MedRxiv

 

Prva multicentrična, otvorena, randomizirana klinička studija koja pokazuje da primjena hidroksiklorokina (HCQ) ne dovodi do brže negativizacije brisa na SARS-CoV-2

 

Mjesto i vrijeme: 16 državnih centara za liječenje COVID-19 u Kini u periodu od 11.-29. veljače 2020.

Power analiza: planirano uključiti oko 360 bolesnika (180 po grupi) kako bi se osigurala snaga od 80% s greškom tip I od  ≤0.05. Zbog pada broja novih slučajeva COVID-19, autori prikazuju preliminarne rezultate.

 

Sudionici: Hospitaliziran je 191 bolesnik s COVID- 19. Od toga 41 bolesnik nije uključen zbog kriterija uključivanja i isključivanja.

150 hospitaliziranih bolesnika je randomizirano u dvije skupine:

1. skupina HCQ i standardna skrb (75 bolesnika)
2. skupina standardna skrb tj.kontrolna skupina (75 bolesnika)

 

Bolesnici su stratificirani prema težini bolesti s obzirom na nalaz CT pluća (blaga/srednje teška/teška) te randomizirani koristeći kompjuterski program.

 

Kriteriji uključivanja: >18 godina, akutna SARS-CoV-2 infekcija potvrđena RT-PCR testom.

Kriteriji isključivanja: sudjelovanje u drugom kliničkom istraživanju liječenja SARS-CoV-2, nemogućnost oralne primjene lijeka, bolesnici lošeg mentalnog stanja ili s mentalnim poteškoćama, bolesnici s poznatom alergijom na klorokin i hidroksiklorokin te teškom bubrežnom ili jetrenom bolesti (radi moguće nemogućnosti metaboliziranja visokih doza HCQ), trudnice ili žene koje doje.

Intervencija: HCQ je uveden 24h nakon randomizacije u loading dozi od 1200 mg dnevno tijekom 3 dana, potom je liječenje nastavljeno dozom održavanja od 800 mg dnevno do kraja liječenja (2 tjedna za blago i umjereno teško bolesne bolesnike, 3 tjedna za teško bolesne). Standardna skrb je uključivala: davanje intravenskih tekućina, suplementacija kisikom, redovita laboratorijska testiranja, mogućnost izvođenja PCR testa za SARS-CoV-2, hemodinamsko praćenje i intenzivna skrb te mogućnost istodobne primjene lijekova

 

Ishodi:

• Primarni ishod – negativizacija brisa na SARS-CoV-2 nakon 28 dana liječenja
• Sekundarni ishodi
  • Stopa negativizacije brisa na SARS-CoV-2 nakon 4, 7, 10, 14 ili 21 dana liječenja
  • Poboljšanje simptoma unutar 28 dana liječenja
  • Normalizacija vrijednosti C reaktivnog proteina i limfocita u krvi unutar 28 dana
• Sekundarni ishodi za bolesnike s teškom kliničkom slikom: smrtnost od svih uzrok; klinički status na ljestvici od 6 stupnjeva na dane 7, 14, 21 and 28; Broj dana na mehaničkoj ventilaciji, ECMO-u, nadomjesnoj oksigenoterapiji te trajanje hospitalizacije

 

Napomena: Simptomi koji su praćeni: 1. defervescencija na ≤36.6°C, 2. normalizacija SpO2 (>94% na sobnom zraku), 3. povlačenje respiratornih simptoma (nazalna kongestija, kašalj, grlobolja, iskašljavanje, kratkoća daha)

 

Rezultati

 

Kliničke karakteristike:

• Srednja dob bolesnika bila je 46 godina, 55% muškarci
• Median dana od početka bolesti do randomizacije bio je 16,6 dana
• 89% bolesnika je primalo nekoliko lijekova prije randomizacije uključujući lopinavir-ritonavir, arbidol, oseltamivir, virazol, entecavir, ganciclovir i/ili interferon-alfa
• Većina bolesnika imala je blagu do umjerenu kliničku sliku (99%), a samo 2 (1%) su bili teško bolesni

 

Praćenje:

• Medijan trajanja praćenja bio je 20 i 21 dan (skoro jednak za obje skupine)
• Od 75 bolesnika randomiziranih u skupinu za HCQ+SOC, njih 6 nije primilo ni jednu dozu (3 je povuklo pristanak, a 3 su odbili primjenu HCQ)

 

Analiza:

Primarni ishod:

• Ukupne stope negativizacije brisa na SARS-CoV-2 bile su jednake u obje grupe (Kaplan-Meier procjena HCQ+SOC 4% nasuprot SOC 81.3%, P=0.341) neovisno o trenutku
• Median vremena negativizacije RT-PCR je bio jednak za obje skupine (8 dana naspram 7 dana; hazard ratio 0.846; 95%CI, 0.580 to 1.234; P=0.341), bez razlike nakon post-hoc analize po podskupinama (dob, dan početka liječenja, drugi antivirusni lijekovi, BMI, druge kronične bolesti, CRP pri randomizaciji)

 

Sekundarni ishodi:

• Nije primijećena razlika u stopi smanjenih simptoma između HCQ+SOC i SOC skupine, kao niti median dana kada su se simptomi smanjili (19 naspram 21 dan days)
• U post-hoc analizi, nakon uklanjanja čimbenika zabune usljed drugih antivirusnih sredstava koje su bolesnici primali, pokazala se učinkovitost HCQ u ublažavanju simptoma (omjer opasnosti HR 8,83, 95% CI, 1,09 do 71,3)
• Nakon isključivanja bolesnika koji su primali druge antivirusne lijekove tijekom istraživanja, nije nađena razlika u vremenu do negativizacije RT-PCR između skupine liječenja i kontrolne skupine
• Isti efekt nije primijećen nakon podešavanja na druge čimbenike zabune (dob, dan početka liječenja, drugi antivirusni lijekovi, BMI, druge kronične bolesti, CRP pri randomizaciji)
• U podskupini bolesnika koji su primili HCQ unutar 7 dana od početka bolesti, također nije primijećena razlika u negativizaciji RT-PCR testa na SARS-CoV-2 između onih koji su primali HCQ+SOC ili samo SOC
• Primijećeno značajno brže smanjenje CRP-a u skupini koja je primala HCQ + SOC naspram samo SOC (6.986 naspram 2.723), iako je nakon 28 dana praćenja stopa bila jednaka između obje skupine
• Nije nađena statistički značajna razlika u normalizaciji limfopenije
• Više neželjenih događaja je zabilježeno u skupini HCQ + SOC u odnosu na skupinu koja je liječena samo SOC (30% prema 8,8%). Najčešća nuspojava bio je proljev (10%. Nisu primijećeni teški neželjeni događaji.

 

Zaključak autora

• Dodavanje HCQ u liječenje bolesnika s COVID-19 nije dovelo do brže negativizacije brisa na SARS-CoV-2
• U post-hoc analizi, prati se brže povlačenje simptoma do 28 dana bolesti u skupini koja je primala HCQ što bi se moglo pripisati protuupalnom učinku samog lijeka više nego antivirusnom djelovanju
• Autori navode da su potrebna daljnja istraživanja koja bi trebala biti dizajnirana na selektiranim populacijama, što je ranije moguće (<48h od početka bolesti), te koristeći osjetljivije ishode

 

 

Ograničenja

• Istraživanje i rezultati nisu prošli peer review
• Radi se o preliminarnim rezultatima kliničke studije
• Uzorak uključenih bolesnika nije postigao ciljnu snagu istraživanja
• Nije korišten placebo što uvodi bias od strane ispitanika
• Nije slijepa studija što uvodi bias od strane istraživača
• Većina bolesnika je imala blagu kliničku sliku, što onemogućava analizu efekta lijeka na različite težine kliničke slike
• Primarni niti sekundarni ishod nisu bili smrtni ishod ili kliničko poboljšanje na nekoj od ljestvica
• Potrebna je randomizirana, kontrolirana, slijepa klinička studija na zadovoljavajućem uzorku