COVID-19 i trombotska ili tromboembolijska bolest: implikacije za prevenciju, antitrombotsko liječenje i kontrolno praćenje

COVID-19 i trombotska ili tromboembolijska bolest: implikacije za prevenciju, antitrombotsko liječenje i kontrolno praćenje

 

Bikdeli B et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-up Journal of the American College of Cardiology.

Published 17 April 2020. doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.031

 

 

COVID-19 može biti predispozicijski čimbenik za trombotske bolesti zbog pretjeranog upalnog odgovora, aktivacije trombocita, endotelne disfunkcije i staze. S druge strane, mnogi bolesnici koji primaju antitrombotsku terapiju mogu oboljeti od COVID-19, što može imati implikacije u izboru, doziranju i laboratorijskom praćenju terapije.

Ovo je pregled trenutnog razumijevanja patogeneze, epidemiologije, liječenja i ishoda bolesnika s COVID-19 koji razviju vensku ili arterijsku trombozu, bolesnika sa postojećom trombotskom bolesti koji obole od COVID-19 te bolesnika kojima je potrebna prevencija ili skrb za trombotske bolesti tijekom COVID-19 pandemije.

 

Glavni fokus studije: prevencija i liječenje venske tromboembolije (VTE) i akutnog koronarnog sindroma (AKS).

 

Ključne poruke:

 

1. Izravni i neizravni učinci infekcije SARS-CoV-2 virusom, kao što su teški upalni odgovor, kritična bolest, hipoksija te prethodni rizični čimbenici mogu pogodovati razvoju trombotskih događaja, npr. hematološke abnormalnosti kao što je diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK).
2. Istraživanje terapijskih mogućnosti za COVID-19 može biti uzrok teških interakcija sa antitrombocitnom terapijom ili antikoagulansima.
3. Zbog preraspodjele resursa pandemija može nepovoljno utjecati na skrb bolesnika sa trombotskim događajima, dok bolesnici zbog krive percepcije o povećanoj vjerojatnosti obolijevanja od COVID-19 mogu samoinicijativno prestati uzimati antikoagulantnu terapiju.

 

Pregled:

 

• Najčešće hemostatske abnormalnosti u COVID-19 bolesti su trombocitopenija i povišene razine D-dimera, koji su povezani s većom vjerojatnošću potrebe za mehaničkom ventilacijom, prijemom u jedinicu intenzivne njege (JIL) ili smrću.
• Težina bolesti je povezana s produljenjem protrombinskog vremena (PV) i međunarodnog normaliziranog omjera (INR), trombinskog vremena (TV) te varijabilno po trendu prema skraćenju aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV).
• Tang i sur. su uočili da 71% preminulih bolesnika s COVID-19 ima zadovoljene kriterije za DIK, za razliku od 0.6% preživjelih.
• Još uvijek nije jasno je li uzrok hematološkim abnormalnostima SARS-CoV-2 ili se radi o nespecifičnoj sistemskoj upalnoj reakciji (SIRS) kakvu rade i druge virusne bolesti.
• Povišena razina troponina u COVID-19 bolesti je u više studija bila povezana sa lošim ishodima, međutim, diferencijalna dijagnoza uključuje nespecifičnu ozljedu miokarda, oštećenu funkciju bubrega, miokarditis, plućnu emboliju (PE) te infarkt miokarda (IM) tip 1 i 2.
• Neki lijekovi koji se istražuju za COVID-19 su povezani sa višim rizikom za trombotske događaje, dok neki imaju povoljno djelovanje (tablice 4 i 5 u full text-u):
  → bevacizumab je povezan sa povišenim rizikom za IM, CVI te VTE,
  → fingolimod može smanjiti reperfuzijsku ozljedu i poboljšati ishode kod pacijenata sa CVI,
  → hidroksiklorokin može imati antitrombotske učinke, posebice na antifosfolipidna protutijela,
  → pri kombinaciji lopinavir/ritonavir i klopidogrel je smanjena učinkovitost potonjeg (zbog inhibicije CYP3A4), dok je povećana učinkovitost tikagrelora (preko istog mehanizma), potrebno razmotriti prasugrel u oba slučaja,
  → pri kombinaciji lopinavir/ritonavir i antagonistima vitamina K potrebno je prilagoditi dozu prema INR, a izbjegavati korištenje s rivaroksabanom
  → remdesivir je induktor CYP3A4, no ne postoji preporuka prilagodbe doze oralnih antitrombocitnih lijekova.

 

 

 

COVID-19 i venske tromboembolije (VTE)

 

• Profilaksa antikoagulansima smanjuje rizik VTE u hospitaliziranih bolesnika; stratifikacija rizika Padova metodom je pokazala kako 40% COVID-19 pacijenata ima rizik za VTE. Profilaksa se uobičajeno provodi sa niskomolekularnim heparinom (LMWH) jednom dnevno, a intermitentnom pneumatskom kompresijom u slučaju farmakološke kontraindikacije. Posebnu pažnju treba obratiti na trudnice tijekom trudnoće i u periodu nakon poroda, budući da postoji povišen rizik od VTE.
• Produljena profilaksa (do 45 dana) antikoagulansima nakon otpusta iz bolnice može smanjiti rizik nastanka VTE, uz povećan rizik od velikog krvarenja. Potrebno je odvagnuti rizik profilakse za bolesnike koji su slabije pokretni, imaju komorbiditete kao aktivan karcinom i razine D-dimera >2 od gornje granice.
• Dijagnoza VTE: visoke razine D-dimera čest su nalaz u COVID-19 bolesnika te ne zahtijevaju daljnju obradu ukoliko ne postoje klinički znaci akutne VTE, hipoksemija neproporcionalna poznatim respiratornim patologijama ili akutna neobjašnjiva disfunkcija desnog ventrikula. Radiološka obrada (CT angiografija, UZV srca i donjih ekstremiteta) je otežana zbog rizika prijenosa infekcije putem radiološke aparature i pronacije bolesnika s ARDS-om.
• Uloga empirijske antikoagulantne terapije bez dokaza VTE: iako neki kliničari primjenjuju umjerene ili pune (terapijske) doze za profilaksu VTE u COVID-19 bolesnika, za sada ne postoje službeni konsenzus ni kvalitetna istraživanja koja bi indicirala ispravnu profilaktičku dozu.
• Postoji nekoliko istraživanja u kojima se stopa VTE incidenata u COVID-19 bolesnika kreće od 25% do 40%, a bolesnici ili nisu primali profilaktičku antikoagulantnu terapiju ili su bili subdozirani, no potrebna su daljnja istraživanja za potvrdu ovih pronalazaka.
• Moguće je da VTE ostaju nedijagnosticirane kod bolesnika s teškim oblikom COVID-19, što je važno jer sam ARDS može uzrokovati hipoksičnu plućnu vazokonstrikciju, plućnu hipertenziju i zatajivanje desnog ventrikula, a dodatna PE može u potpunosti onemogućiti oporavak.
• Liječenje VTE se zasniva na antikoagulaciji, pretežito parenteralnoj (LMWH), budući da se može privremeno ukinuti, nema poznatih interakcija sa lijekovima koji se istražuju te doziranje zahtijeva minimum kontakta s bolesnikom. Postoje minimalni dokazi o nižoj smrtnosti koristeći intervencijske VTE terapije, stoga kateterom vođenu terapiju treba koristiti samo u kritičnim situacijama. Korištenje filtera donje šuplje vene se preporučuje razmotriti samo u slučaju ponavljajuće PE usprkos optimalnoj antikoagulaciji ili u slučaju klinički značajne VTE i apsolutnekontraindikacijezaantikoagulaciju.
  → PE srednjeg rizika treba liječiti antikoagulacijom i intenzivnim praćenjem, a u slučaju daljnjeg pogoršanja indicirana je sistemska fibrinoliza, odnosno kateterom usmjerena metoda kao alternativa.

→ PE visokog rizika s jasnom hemodinamskom nestabilnošću treba liječiti sistemskom fibrinolizom, a kateterom usmjerene metode su rezervirana samo u slučaju da sistemsko liječenje nije primjenjivo.

→ većina pacijenata sa simptomatskom akutnom dubokom venskom trombozom (DVT) bi se trebalo liječiti antikoagulacijom, kod kuće kada je god to moguće, a indikacije koje zahtijevaju endovaskularne metode su flegmazija ili uistinu refrakterni slučajevi.

 

 

 

COVID-19 i akutni koronarni sindromi

 

• Ozljeda miokarda u COVID-19 (povišena razina troponina ili EKG ili UZV abnormalnosti) je povezana sa teškom bolešću.
• Opisani su slučajevi COVID-19 koji se prezentiraju kao AKS, no kao i u gripi takvo zbivanje je pripisano SIRS-u i lokalnoj upali plakova/krvožilja.
• Antitrombotska terapija za AKS se treba primijeniti prema smjernicama ACC/AHA i ESC; dvostruka antiagregacijska terapija i puna doza antikoagulacije ukoliko ne postoje kontraindikacije i interakcije s lijekovima u ispitivanju za COVID-19 (vidi gore, tablica 4 i 5 u full text-u).
• Intervencijske terapije za AKS: ACC i SCAI su objavili smjernice za postupke u kateterizacijskom laboratoriju u trenutnim uvjetima. Prije pristupanja interventnom zahvatu nužno je razlučiti npr. miokarditis od prezentacije prave rupture plaka, podupire se korištenje transezofagealnog ultrazvuka za procjenu abnormalnosti kretnji zida. Zbog visokog rizika prijenosa infekcije s bolesnika na liječnika i obrnuto, pojedini centri u Kini su razvili protokole koji čak i u nekim slučajevima STEMI-ja preporučuju korištenje fibrinolitičke terapije.

 

 

 

 

 

 

Kritična COVID-19 bolest i liječenje antitrombotskim lijekovima

 

• U većini slučajeva kada je potrebna antikoagulantna terapija za poznatu trombotsku bolest se preporuča parenteralni put primjene; nefrakcionirani heparin (UFH) se koristi u slučaju očekivanih postupaka ili kod pacijenata s pogoršavajućom bubrežnom funkcijom, u protivnom je LMWH razumna alternativa.
• U slučaju korištenja vantjelesne membranske oksigenacije (ECMO), antikoagulacija se često koristi za održavanje prohodnog kruga. No za sada kod ovih bolesnika nije poznata stopa tromboze i krvarenja, te stoga nema preporuka o indikacijama za antikoagulaciju kod pacijenata sa COVID-19 koji zahtijevaju ECMO.

 

 

 

DIK i razmatranja o antitrombotskoj terapiji

 

• DIK je česta komplikacija u mnogih pacijenata sa kritičnom bolešću, uključujući one s COVID-19.
• Dijagnoza se uspostavlja koristeći ISTH DIC score kalkulator, a redovito se prati broj trombocita, PV, D-dimeri i fibrinogen za znakove pogoršanja koagulopatije.
• Prvi korak u liječenju je identifikacija ishodišnog poremećaja; bakterijske superinfekcije se trebaju liječiti agresivno. Preliminarni rezultati sugeriraju potencijalnu korist od LMWH profilakse, dok bi se dugodjelujući antitrombocitni lijekovi trebali isključiti.
• Liječenje krvarenja:

→ koncentrat trombocita za održavanje broja trombocita >50 x 10⁹/L u DIK-u bolesnika s aktivnim krvarenjem ili >20 x 10⁹/L pacijenata s visokim rizikom od krvarenja ili koji zahtijevaju invazivne postupke,

→ svježe smrznuta plazma (FFP) (15-25 mg/kg) u bolesnika s aktivnim krvarenjem ili produženim PV i/ili aPTV omjerima (>1.5 od normale) ili smanjenim fibrinogenom (<1.5g/L),

→ koncentrat fibrinogena ili krioprecipitat bolesnicima s perzistirajućom hipofibrinogenemijom (<1.5g/L),

→ koncentrat protrombinskog kompleksa ako FFP transfuzija nije moguća,

→ traneksamična kiselina se ne bi trebala koristiti rutinski u DIK-u povezanim sa COVID-19.